Avant, la pathologie veineuse thrombo-embolique dans son ensemble ne faisait l’objet que de rares études isolées. La pathologie veineuse s’est elle simplifiée à ce point ?

Le lecteur est en droit de s’interroger. la réponse est ailleurs, dans l’évolution médicale.

Autrefois séparées, thrombose veineuse et embolie pulmonaire sont désormais abordées comme une pathologie univoque. Il s’agit d’une seule et même entité clinique mais à expressions cliniques différentes.

Les facteurs de risque et les mécanismes physiopathologiques sont les mêmes devant une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire.

Le diagnostic se pose dans différentes situations cliniques et repose principalement sur les méthodes non invasives dont l’exploration par les ultrasons et le dosage plasmatique des D-dimères pour le diagnostic de la thrombose, la scintigraphie de ventilation-perfusion ou le scanner hélicoïdal en plus des deux tests précédents pour celui de l’embolie pulmonaire.

Plus de 80% des embolies pulmonaires sont dues à des thromboses veineuses profondes des membres inférieurs. La maladie thrombo-embolique veineuse présente un risque immédiat potentiellement vital l’embolie pulmonaire, alors qu’à distance de l’épisode aigu le risque est lié au développement d’une maladie post-thrombotique et plus rarement à l’évolution vers une pathologie pulmonaire chronique.

Le traitement thrombolytiques des thromboses veineuses est dans une impasse, alors que ses indications se sont précisées dans l’embolie pulmonaire, cela est justifié tout simplement par la gravité de la situation. Dans toutes les autres situations où le pronostic vital n’est pas mis en jeu, le traitement anticoagulant reste le traitement de référence et qui est représenté principalement par les héparines non fractionnées et actuellement par les héparines à bas poids moléculaires. L’embolie pulmonaire ne devrait plus longtemps être exclue du champ des indications des héparines de bas poids moléculaire vu son unification à la thrombose veineuse profonde des membres inférieurs.

La maladie veineuse thrombo-embolique reste une affection fréquente et grave et demeure inexpliquée dans bon nombre de cas malgré les progrès réalisés dans l’étude physiopathologique, diagnostic, prophylaxie et traitement.

II/ DEFINITION :

C’est l’oblitération plus ou moins complète d’une veine profonde par un thrombus résultant d’une coagulation intra vasculaire localisée.

III/HISTOIRE NATURELLE ET PHYSIOPATHOLOGIE :

Les thrombi veineux sont constitués principalement de fibrines et de globules rouges avec un nombre variable de plaquettes et de leucocytes. La thrombose veineuse est induite par 3 facteurs principaux constituant la triade de VIRSHOW :

L’altération de la paroi veineuse (facteur pariétal) : facteur mineur sauf dans certaines situations (cathéter veineux central, facteurs septiques loco-régionaux, pathologies inflammatoires : lupus, BEHCET).

La stase veineuse : liée à l’alitement ou à l’immobilisation, à l’insuffisance cardiaque, à l’insuffisance veineuse chronique, aux compressions extrinsèques (adénopathies, cancers digestifs ou pelviens).

L’activation des facteurs de la coagulation favorisées par les traumatismes, l’accouchement, la chirurgie.

Le Schéma de SEVITT :
En cas de thrombose veineuse, l'altération de la paroi vasculaire ne semble pas jouer un rôle primordial.
La stase veineuse favorise la formation de tourbillons au niveau des valvules veineuses pouvant favoriser la déposition de plaquettes et l'activation locale de la coagulation. L'apparition des premières traces de thrombine contribue à l'agrégation plaquettaire et à l'amplification de l'activation de la coagulation. Cette première étape a lieu dans le "nid" formé par une valvule et conduit à la formation de la tête du caillot, adhérente à la paroi vasculaire et source secondairement de turbulences.
La propagation du thrombus se fait ensuite de proche en proche, avec à chaque étape l'apparition de stries de ZAHN, alternant thrombus blanc riche en plaquettes dû aux turbulences, et rouge riche en fibrine dû à la stase ; cette partie forme le corps du caillot. La queue, exclusivement rouge, constitue le thrombus "d'extension", consécutif à la coagulation en bloc du sang immobilisé dans le vaisseau et pouvant se faire en amont ou en aval du thrombus initial.

Le thrombus prend naissance en général dans un nid valvulaire souvent au niveau des « veines du mollet », il est alors asymptomatique et peut le rester plusieurs jours. Lorsque les capacités de lyse physiologiques sont dépassées il y a un risque « d’extension » qui se fait surtout en aval avec « un thrombus non adhérent » à la paroi comportant un risque important d’embolie pulmonaire.

Secondairement « le thrombus va adhérer à la paroi » et obstruer complètement la lumière vasculaire entraînant un syndrome obstructif responsable des phénomènes douloureux et des oedèmes. L’évolution se fait ensuite vers la formation d’un tissu de granulation aboutissant à la rétraction et à l’épaississement de la paroi veineuse avec éventuellement une recanalisation et le développement d’une circulation veineuse collatérale. La lyse du thrombus peut s’accompagner d’une lyse des valvules à l’origine de la maladie post-thrombotique par « incontinence valvulaire ».

1)Rôle de la stase :

a) Ralentissement de la circulation prédispose à la thrombose car il entraîne :

- Une accumulation in situ des enzymes de la coagulation.

- Un ralentissement de l’apport des inhibiteurs antienzymes.

b) La localisation élective des thromboses veineuses des membres inférieurs correspond à des zones de ralentissement circulaire :

- Sinus veineux du muscle soléaire.

- Nid valvulaire.

- Veine iliaque primitive gauche.

2)Altération pariétale :

La lésion endothéliale n’est pas indispensable à la constitution d’une thrombose veineuse.

Lors d’un traumatisme direct ou au contact de foyers infectieux la mise à nu du sous endothélium est à l’origine d’une agrégation plaquettaire avec activation de facteurs de la coagulation.

3)Modification du sang circulant :

a) Rôle des facteurs activés et des inhibiteurs de la coagulation :

- La thrombine : obtenue par activation de la coagulation à partir de la prothrombine, provoque lorsqu’elle est en excès, l’agrégation des plaquettes et la transformation de fibrinogène en fibrine insoluble.

- Les autres facteurs de la coagulation activés sont normalement inhibés par des inhibiteurs physiologiques : l’antithrombine III, protéines S et C dont le déficit est un facteur favorisant de la thrombose.

b) Rôle de la fibrinolyse :

L’activateur tissulaire de plasminogène, synthétisé et libéré par les cellules endothéliales, celle ci détruit la fibrine et la transforme en produits de dégradation de la fibrine.

IV/ DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE :

1)ENQUETE ETIOLOGIQUE :

C’est le plus souvent la conjonction d’un facteur déclenchant (situation à risque) et des facteurs favorisants propres au patient qui est à l’origine d’une thrombose veineuse profonde.

La démarche étiologique a pour objectif la recherche d’une pathologie sous jacente ayant pu favoriser la maladie thrombo-embolique.

La recherche s’orientera principalement chez le sujet jeune vers les pathologies immunologiques (lupus, syndrome primaire des antiphospholipides, maladie de BEHCET…) et ou la recherche d’anomalies constitutionnelles de l’hémostase (déficit en antithrombine III, en protéines S, C, ou résistance à la protéine C activée).

Après 50 ans on s’orientera vers une pathologie néoplasique sans qu’il y ait de localisations particulièrement liées à la maladie thrombo-embolique. La décision d’entreprendre des investigations étiologiques complémentaires dépend de la présence ou non de facteurs de risques connus et de l’existence de facteurs déclenchants. Lorsque ces deux circonstances sont réunies, il est inutile d’envisager la réalisation d’investigation étiologiques en dehors d’une orientation clinique qu’un examen clinique complet comprenant les touchers pelviens aurait pu mettre en évidence.

Lorsqu’un seul de ces facteurs explique la maladie thrombo-embolique un bilan biologique, une radiographie pulmonaire et une échographie abdomino-pelvienne sont envisageables.

S’il n’existe ni facteurs de risque connu, ni facteurs déclenchants, il est alors indispensable d’entreprendre des investigations complémentaires comprenant également des examens immunologiques et hématologiques. Les autres éléments faisant suspecter une pathologie sous jacente sont le caractère récidivant des épisodes de maladies thrombo-emboliques notamment lorsque la récidive survient sous anticoagulants.

2) ETIOLOGIES PROPREMENT DITES :

Les facteurs prédisposants :

- Age avancé.

- Obésité.

- Insuffisance veineuse chronique.

- Alitement, immobilisation, sédentarité.

Etiologies obstétricales :

Relativement rares chez la femme enceinte sans anomalies des facteurs de la coagulation et survenant alors plutôt au troisième trimestre (association stase veineuse et hypercoagulabilité), elles sont plus fréquentes dans le post-partum immédiat, elles sont alors le plus souvent proximales et à gauche.

Le post-abortum est une circonstance devenue plus rare mais la gravité persiste du fait du risque septique.

Etiologies chirurgicales :

Sur 1000 interventions de chirurgie générale sans traitement anticoagulant préventif 300 font une thrombose veineuse isotopique, compliquée d’extension dans 20 cas et d’embolie pulmonaire dans 10 cas.

· Interventions à haut risque :

- pelviennes : utérus, prostate.

- Orthopédiques : rachis, hanche, genou, thrombose veineuse sous plâtre.

- Carcinologiques.

· Interventions à moindre risque :

- Abdominales.

- Autres : ophtalmologiques, ORL.

Risque faible	Chirurgie mineure non compliquée + âge<40ans.
Risque modéré	Chirurgie majeure ou mineure + âge 40-60ans. Chirurgie majeure +âge<40ans. Chirurgie majeure + facteur de risque.
Risque élevé	Chirurgie majeure +âge>60ans. Chirurgie majeur + âge 40-60ans + facteur de risque. Infarctus du myocarde, contexte médical + facteur de risque.
Risque très élevé	Chirurgie majeure + âge >40ans + antécédents de maladie thrombo-embolique ou cancer ou hypercoagulabilité. Chirurgie orthopédique réglée des membres inférieurs, fracture du col de fémur, accident vasculaire cérébral, poly-traumatisme, lésions médullaires.

NIVEAUX DE RISQUE THROMBO-EMBOLIQUE

Etiologies médicales :

sont les plus fréquentes :

· Stase sanguine :

- Cardiopathies : .insuffisance cardiaque droite, insuffisance cardiaque globale, risque de thrombose 40 à 80 %.

.infarctus du myocarde à la phase aiguë, risque de thrombose 20 à 40 % dans les 10 premiers jours.

.valvulopathies mitrales.

- Séjour prolongé en réanimation (polyradiculonévrites, comas, accident vasculaire cérébral).

- Hémopathies : polyglobulie, thrombocytémie.

- Insuffisance veineuse chronique.

- Obésité.

· Hypercoagulabilité :

- Cancers viscéraux : pancréas, poumons, prostate, estomac, ovaire, testicule, sein, thyroïde.

Il s’agit de phlébites profondes dites de TROUSSEAU ou superficielle et migratrice.

- Anémie hypochrome hyposidérimique.

- Syndrome néphrotique.

- Cirrhose (déficit en antithrombine III, en protéines S et C ).

· Altération pariétale :

- Maladies infectieuses et virales (septicémies à streptocoque, typhoïde, tuberculose).

- Lupus érythémateux disséminé aigu (anticorps circulant de type prothrombinase).

- Maladie de BEHCET.

· Associations aux thromboses veineuses :

- Maladies métaboliques : goutte, diabète, hyperlipidémie, hyperuricémie, hyperhomocystéinémie.

- Hernies hiatales.

- Maladies intestinales inflammatoires (rectocolite ulcéro-hémorragique).

· Syndrome de COCKETT : compression de la veine iliaque primitive gauche par l’artère iliaque primitive droite favorisant la thrombose veineuse du membre inférieur.

Etiologies iatrogènes :

· Oestroprogestatifs oraux : le risque de thrombose veineuse profonde est multiplié par 4. Leurs effets sur la coagulation :

- Diminution de l’antithrombine III.

- Augmentation du nombre de plaquettes, de fibrinogènes, de facteurs VII et X.

· Traitement hormonal substitutif de la ménopause, risque de thrombose veineuse profonde fois 2 à 3,5.

· Thrombose veineuse sur cathéter : la thrombose veineuse est fréquente lors des cathéterismes prolongés des veines jugulaires internes ou sous clavières, mais rarement symptomatique.

· Thrombopénies au cours d’un traitement par héparine.

Anomalies biologiques de l’hémostase prédisposant aux thromboses veineuses :

1-Déficit constitutionnel en inhibiteurs de la coagulation :

· Déficit constitutionnel en antithrombine III :

L’antithrombine III est une glycoprotéine inhibitrice notamment de la thrombine, et dont le cofacteur, l’héparine, multiplie par 100 son action.

Il s’agit en règle d’un déficit quantitatif, plus rarement d’un déficit qualitatif (activité amydolytique de l’enzyme étant abaissée).

Il s’agit de thrombose veineuse récidivante surtout localisée aux veines profondes des membres inférieurs (reste asymptomatique au delà de 50ans).

Il existe des déficits acquis de l’antithrombine III :

- Insuffisance hépatique.

- Coagulation intra vasculaire disséminée.

- Syndrome néphrotique par fuite rénale.

- Traitement oestroprogestatifs.

- Traitement à la L-asparaginase.

- Traitement héparinique.

· Déficit constitutionnel en protéine C :

La protéine C est synthétisée par le foie sous la dépendance de la vitamine K, cette protéine inhibitrice de la coagulation, complémentaire de l’antithrombine III, a besoin d’être activée par la thrombine pour exercer son activité inhibitrice en présence de protéine S et de la thrombomoduline à la surface des cellules endothéliales.

Il s’agit d’un déficit surtout quantitatif. Il se manifeste par des thromboses veineuses récidivantes surtout localisées aux veines des membres inférieurs mais également superficielles et thromboses des veines cérébrales (le premier symptôme avant 30ans).

Il existe des déficits acquis en protéines C :

- Insuffisance hépatique.

- Coagulation intra vasculaire disséminée.

- Traitement par les anti-vitamines K.

- traitement par L-asparaginase.

· Déficit constitutionnel en protéine S :

La protéine S est le cofacteur indispensable à l’activité inhibitrice de la protéine C, elle est aussi synthétisée par le foie sous la dépendance de la vitamine K.

Il existe des déficits acquis en protéine S :

- Insuffisance hépatique.

- Grossesse.

- Traitement par anti-vitamine K.

- Traitement L-asparaginase.

- Syndrome inflammatoire.

· Résistance à la protéine C activée :

Il s’agit d’une mutation an niveau du facteur V (arginine 506 muté en glutamine = facteur V LEIDEN) de transmission autosomique dominante, ceci l’empêche de jouer son rôle naturel de cofacteur de l’activité de la protéine C.

Le facteur V LEIDEN est résistant à l’action inactivatrice de la protéine C activée.

Son diagnostic biologique, par le test de la coagulation ou par biologie moléculaire sera prochainement réalisable en routine, au même titre que l’antithrombine III, protéine C et S.

· Déficit constitutionnel en cofacteur II de l’héparine :

Le cofacteur II de l’héparine inhibe la thrombine, de façon accélérée en présence de l’héparine.

Sa fréquence chez les sujets âgés asymptomatiques, ne représente pas un facteur de risque important.

2- Dysfibrinogénémies :

Les sujets porteurs d’une dysfibrinogénémie sont généralement asymptomatiques et sont dépistés par un allongement du temps de thrombine et de reptilase.

3- Anomalies du système fibrinolytique :

Les anomalies du plasminogène sont très rares :

- Anomalies de synthèse ou de libération de l’activateur tissulaire de plasminogène.

- Augmentation du taux plasmatique d’inhibiteur de l’activateur du plasminogène.

4- Anticoagulants circulants :

Les anticoagulants circulants le plus souvent dépistés dans les maladies thrombo-emboliques sont les antiprothrombines (anticoagulants lupiques, anticorps antiphospholipides) qui inhibent l’activation de la protéine C par le complexe thrombine-thrombomoduline à la surface de l’endothélium vasculaire.

Ils sont dépistés par :

- un allongement du temps de céphaline activé non corrigé par l’addition du plasma témoin.

- Temps de thromboplastine dilué.

5- Hyperhomocystéinémie.

Thromboses veineuses primitives :

La plupart des thromboses veineuses surviennent sans facteurs déclenchants et sans anomalies décelable des protéines de la coagulation actuellement connues.

Cliniques

Biologiques

Age

Obésité

Varices

Immobilisation prolongée, paralysie

Antécédents de TVP/EP

Cancer

Insuffisance cardiaque

Infarctus du myocarde

Accident vasculaire cérébral

Colites inflammatoires

Antithrombine III, protéines C et S

Résistance à la protéine C activée

Mutation du facteur V

Mutation du facteur II

Augmentation du facteur VIII

Anticorps antiphospholipides

Anticoagulants circulants

Hyperhomocystéinémie

Anomalie de la fibrinolyse

(plasminogène bas, PAI augmenté)

Tableau des facteurs de risque de maladie thrombo-embolique

- TVP : thrombose veineuse profonde.

- EP : embolie pulmonaire.

- PAI : inhibiteur de l’activateur de plasminogène.

NB : Le groupe sanguin O a été rapporté dans plusieurs études comme étant protecteur vis à vis de la maladie thrombo-embolique. Ceci a été confirmé récemment et ce rôle protecteur du groupe sanguin O pourrait être lié à une moindre concentration de facteur VIII.

V/ DIAGNOSTIC POSITIF :

Les signes cliniques de la thrombose veineuse profonde manquent à la fois de sensibilité (peuvent être absents) et de spécificité (présents, ils peuvent traduire une autre pathologie). C’est pourtant de leur présence dans un contexte à risque de thrombose veineuse profonde que dépend le réflexe de vérifier aussi tôt ce diagnostic par des examens complémentaires. « Examiner ne suffit pas mais examiner est nécessaire ».

WELLS a établi un score clinique basé sur l’analyse de symptômes et des signes, l’existence ou non de facteurs de risque et la présence ou non d’alternative diagnostique, permettant ainsi un classement en probabilité clinique faible, intermédiaire ou forte. L’analyse est faite à priori avant les tests para-cliniques et permettent de renforcer la valeur de ces tests lorsqu’elle va dans le même sens.

Clinique	Score
Cancer évolutif connu (traitement en cours ou dans les 6 mois ou palliatif)	1
Paralysie, parésie ou immobilisation plâtrée récente des membres inférieurs)	1
Alitement récent>3jours ou chirurgie<4semaines)	1
Sensibilité le long du trajet veineux profond	1
Œdème généralisé du membre inférieur	1
Œdème du mollet de plus de 3 cm par rapport au côté controlatéral (mesuré 10 cm sous la tubérosité tibiale antérieure)	1
Œdème prenant le godet	1
Développement d’une circulation collatérale superficielle (veines non variqueuses)	1
Diagnostic différentiel de TVP au moins aussi probable que celui de TVP	2

Score élevé >3 ( prévalence TVP 75%)

Score intermédiaire 1ou 2 (prévalence TVP 17%)

Score faible 0 (prévalence TVP 3%)

DIAGNOSTIC DE THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE PAR L’INTERMEDIAIRE D’UN SCORE CLINIQUE. « WELLS »

1)CLINIQUE :

a) Interrogatoire :

· Antécédents :

- On recherchera la survenue de thrombose veineuse chez le malade lui même, mais aussi dans sa famille (oriente vers l’existence d’une anomalie constitutive d’une protéine de la coagulation).

- Les antécédents gynéco-obstétricaux permettront de rapporter la survenue de thrombose pendant la grossesse ou de fausses couches (anticoagulants circulants).

- La recherche de facteurs favorisants sera également très soignée : alitement récent, insuffisance veineuse, maladie chronique (cancer, maladie du système …), traitement en cours (héparine, contraception orale)…

· Signes fonctionnels :

- La douleur est le signe d’appel le plus fréquent et le plus important, peut être spontanée au mollet ou à la cuisse, elle peut être provoquée par l’appui ou la palpation le long du trajet veineux, par le ballottement ou la compression manuelle du mollet ou par la dorsi-flexion du pied « signe d’HOMANS » qui n’est pas spécifique et peut s’observer dans certaines atteintes musculo-tendineuses ou articulaires.

Il peut ne s’agir que d’une simple gêne voire de paresthésie ou d’engourdissement.

Il faut faire préciser la date d’apparition des symptômes et leur évolution dans le temps et leur topographie.

La recherche de signes évocateurs d’embolie pulmonaire est systématique : hémoptysie, douleur thoracique, dyspnée d’apparition récente, d’effort comme de repos, lipothymies ou syncopes. Il faut rechercher la notion de malaise général, d’angoisse de fébricule ou d’accélération du pouls.

b) Examen clinique :

Les thromboses veineuses profondes les plus fréquentes siègent au niveau sural (40% des cas) c’est pour cela qu’on va la prendre comme type de description. L’examen clinique doit être comparatif aux 2 membres inférieurs.

· Stade précoce « stade initial de phlébo-thrombose » :

- L’inspection recherche la présence d’un œdème unilatéral, discret au stade précoce et volontiers rétro-malléolaire. Les mesures objectives et répétées des diamètres comparatifs de la jambe et de la cuisse seront notées.

Une cyanose discrète des orteils est recherchée, jambes pendantes ainsi qu’une dilatation asymétrique des veines superficielles.

- La palpation des mollets recherche une douleur provoquée :

. Soit par la manoeuvre d’HOMANS (dorsi-flexion du pied jambe allongée) rarement présent.

. Soit sur le trajet veineux (genou demi-fléchi, plante du pied sur le lit), mais reste inconstante.

- La chaleur locale des 2 membres sera comparée et classiquement plus élevée du côté suspect.

- Diminution du ballottement du côté atteint.

- Les pouls sont recherchés systématiquement : le pouls est classiquement accéléré de façon progressive « pouls grimpant de MAHLER ».

- La température est modérément élevée.

- L’auscultation cardio-pulmonaire est systématique à la recherche de cardiopathies sous jacentes.

- Les signes droits sont également recherchés : hépatomégalie, reflux hépato-jugulaire, turgescence jugulaire) et s’ils sont présents évocateurs d’embolie pulmonaire.

· Stade tardif « Phlégmatia alba dolens » :

Les signes précédemment décrits sont amplifiés, l’atteinte est typiquement unilatérale et asymétrique.

- Douleur spontanée et provoquée du mollet, la douleur est beaucoup plus vive parfois invalidante. Le signe d’HOMANS positif non spécifique de thrombose veineuse profonde, l’impotence fonctionnelle est absolue.

- Œdème de la jambe ou de la totalité du membre, important, blanc, chaud, dur, ne prenant pas le godet, mais non spécifique de la thrombose veineuse profonde et peut traduire une compression veineuse par adénopathies ou tumeur pelvienne, la présence d’un kyste synovial de BAKER, un lymphoedème, un syndrome post-thrombotique, insuffisance cardiaque, un contexte de grossesse, de contraception orale avec insuffisance veineuse.

- Le réseau veineux superficiel est trop bien visible.

- Le choc rotulien confirme parfois la présence d’une hydarthrose avec adénopathie satellite.

- La peau est blanche et luisante.

- Signes inflammatoires avec jambe chaude : malaise général, fièvre en plateau (38-39°) avec tachycardie non spécifique et sont retrouvés également dans le cadre de l’érisypèle, d’une lymphangite, d’une cellulite inflammatoire.

- La recherche de complications est primordiale : extension de la thrombose (mesure comparative des diamètres des membres, touchers pelviens), d’embolie pulmonaire.

· Stade de phlébite bleue « Phlégmatia Coerulea » :

Il s’agit d’une urgence compte tenue de l’association de signes ischémiques, de la possibilité d’être accompagné par un choc et la fréquence des embolies pulmonaires qu’elle occasionne.

C’est un blocage aigu du confluent saphéno-fémoro-iliaque et saphéno-poplité qui entraîne la mise en tension sous aponévrotique conduisant à une compression de la circulation artérielle ce qui se manifeste par des signes d’ischémie avec une cyanose s’étendant à tout le membre, d’un œdème massif parfois d’un état de choc.

Son début est brutal, pseudo-embolique avec impotence fonctionnelle totale et douleur importante, le membre inférieur est oedématié, froid, cyanosé avec disparition des pouls périphériques.

Cette forme particulière est très rare, son pronostic est mauvais car l’évolution peut se faire vers la gangrène et l’amputation, le risque embolique est élevé et l’association à un cancer est fréquente. C’est une urgence qui impose un transfert immédiat vers un centre spécialisé.

Baser le diagnostic de thrombose veineuse profonde sur les signes cliniques, c’est courir le risque d’un traitement inutile, coûteux et dangereux. C’est devant un faisceau de signes cliniques que l’on évoque la possibilité d’une thrombose veineuse profonde et la probabilité clinique à priori de thrombose veineuse profonde est d’autant plus élevée qu’il existe des circonstances favorisantes, la certitude diagnostique n’est apportée que par des examens complémentaires.

2)EXAMENS BILOGIQUES :

Il n’existe pas actuellement de dosage biologique spécifique permettant d’affirmer l’existence d’un processus thrombotique en pratique médical courante.

* Un bilan biologique standard est nécessaire : formule numération sanguine, ionogramme, bilan de coagulation, vitesse de sédimentation, gazométrie artérielle, urée créatinémie, glycémie, éléctrophorèse des protides ( syndrome inflammatoire).

· Les D-dimères : un taux normal de D-dimères dosé par la méthode d’ELISA (<500ng/ml), ce sont des produits spécifiques de dégradation de la fibrine, permet d’écarter le diagnostic de thrombose, alors qu’un taux élevé ne permet pas de l’affirmer « valeur prédictive négative >95% ».

En revanche, il n’a aucune valeur en phase post-opératoire, obstétricale, lors d’un syndrome inflammatoire, âge avancé, cancer, traumatisme, hématome, post-partum ; car la spécificité des D-dimères est faible.

Au total ce test est avant tout un test d’élimination car les faux négatifs sont rares mais qui ne s’applique que dans un nombre limité de circonstances car les faux positifs sont fréquents.

· Les anomalies congénitales de l’hémostase :

« dosage de l’antithrombine III, protéine C et S, la protéine C activée » : il n’est pas systématique, il doit être réservé au cas de thrombose veineuse du sujet jeune, sans facteurs prédisposants ou étiologie retrouvée, sans cause déclenchante et en cas d’antécédent familial ou de récidive personnelle, notamment avant 40ans.

- L’antithrombine III : son déficit peut influencer la décision de réaliser un relais précoce de l’héparine par les anti-vitamines K.

Son dosage est préférentiellement réalisé en dehors de tout traitement héparinique (liaison de l’antithrombine III à l’héparine), mais une activité>60% même au cours d’un tel traitement écarte le diagnostic de déficit.

- La protéine C et S : leur déficit n’empêche pas l’utilisation des anti-vitamines K, mais peut influencer sur la durée du traitement.

Leur dosage est préférentiellement réalisé en dehors de tout traitement par les anti-vitamines K (leur synthèse hépatique est vitamines K dépendante), mais une activité >60% même au cours d’un tel traitement élimine le diagnostic de déficit. Les nécroses cutanées classiquement décrites en cas de traitement par les anti-vitamines K au cours de ces déficits sont en réalité extrêmement rares.

- Résistance à la protéine C activée :

On estime que le phénotype LEIDEN à l’état hétérozygote augmente de 3 à 5 fois le risque relatif de thrombose veineuse, compte tenu de la fréquence de l’anomalie, les cas d’homozygotie ne sont pas exceptionnels et augmentent le risque de thrombose veineuse de 50 à 100 fois .

- Hyperhomocystéinémie : l’hyperhomocystéinémie hétérozygote constitue un facteur de risque de l’artériosclérose et de thrombose veineuse. La prévalence de cette anomalie dans une population de malades présentant un premier épisode de thrombose veineuse est de l’ordre de 10%. Il s’agit donc d’une anomalie fréquente susceptible de s’associer à d’autres facteurs de risques, tels que la résistance à la protéine C activée.

Une hyperhomocystéinémie modérée peut être également observée au cours de carences en folates, vitamine B12 et B6.

· Dépistage des anticoagulants circulants (antiprothrombinases ou anticoagulants lupiques) et ou anticardiolipides entrant dans le cadre du syndrome des antiphospholipides primitif ou secondaire ( lupus érythémateux disséminé aigu…).

· Etude du système fibrinolytique : déficits de l’activateur du plasminogène et plus rarement en plasminogène.

· Dysfibrinogénémies.

L’absence de sensibilité et de spécificité des signes cliniques et biologiques et la nécessité pronostique de ne pas méconnaître le diagnostic donne toute leur importance aux méthodes d’exploration radiologiques et ultra-sonores.

3)EXAMENS COMPLEMENTAIRES :

a. Echographie-doppler veineux :

Les examens ultra-sonores inoffensifs et renouvelables à volonté atteignent une valeur diagnostique excellente, en contribuant à la visualisation du thrombus, dépressibilité de la veine, étude des variations de flux doppler dans les grosses veines.

Photo échographie : thrombus fémoral flottant

Partie proximale d'une thrombose veineuse fémorale. Le caractère mobile d'une partie importante du thrombus

en échographie (très rare) fait craindre un risque embolique plus important. Il justifie ici d'un décubitus strict

pendant 2 à 3 jours.

(Docteur Jean-Luc BOSSON)

L’examen ultra-sonore de référence combine des informations morphologiques (échographie en mode B) et fonctionnelle sur l’hémodynamique des flux (doppler couleur, pulsé, continu).

Le doppler veineux est couplé à l’étude échographique car il ne permet pas de détecter les thromboses non occlusives et les thromboses distales.

C’est un test hémodynamique indirect qui permet une analyse qualitative et segmentaire des variations de vitesse circulatoire par l’écoute du signal sonore. Ce signal est normalement variable avec la respiration et augmente en réponse aux manœuvres dynamiques de compressions distales ou relâchement d’une compression proximale. En cas d’obstacle, le signal spontané ou provoqué est ralenti voire aboli.

- Risque de faux négatifs :

. thrombose non occlusive.

. thrombose distale.

- Risque de faux positifs : compression extrinsèque.

Cet examen demande un matériel fiable mais surtout un opérateur expérimenté compétent, car c’est un examen manipulateur-dépendant.

· Technique : déroulement de l’examen :

L’examen débute par une exploration en doppler continu qui renseigne sur les conditions de l’écoulement sanguin.

- examen bilatéral et comparatif par le doppler continu des réseaux superficiel et profond en de multiples points : veines iliaques, fémorales communes et superficielles, poplitées, veines du mollet et saphènes internes.

- Etude de l’influence :

. des mouvements respiratoires.

. des épreuves de compression des veines et des muscles.

Puis un balayage progressif en échographie (mode B) de l’ensemble des veines superficielles et profondes des membres est effectué, y compris la veine cave inférieure.

Au cours du balayage complet, des renseignements morphologiques (contenu de la veine, rapports avec les structures avoisinantes) et fonctionnels (compression de la veine par la sonde, variabilité respiratoire) sont obtenus.

Le doppler bidimentionnel couleur et le doppler pulsé couplés à l’imagerie permettant d’obtenir des renseignements fonctionnels sur le flux.

Il faut multiplier les coupes ( transversale, longitudinale, intermédiaire ) et les incidences, en faisant varier la position du corps en fonction de la structure examinée (décubitus dorsal, assis au bord du lit ).

Cet examen est sans danger et donne des résultats immédiats au lit du malade.

· Résultats :

- Une veine normale est vide d’écho ; sa paroi est fine et la veine compressible. La perception du signal doppler est rythmé par la respiration et la compression musculaire.

= Critères diagnostic de thrombose veineuse :

- en échographie : existence de matériel endo-luminal correspondant à l’image directe du thrombus, dilatation de la veine à la phase aiguë, absence de compressibilité veineuse ;

- au doppler : signal absent ou faible et non variable avec la respiration ;

- la stase avec ralentissement circulatoire, la présence d’une circulation collatérale, la diminution de la cinétique pariétale sont des signes moins spécifiques.

L’échographie et le doppler n’ont de valeur que si l’examen est positif ; négatif, ils ne permettent pas d’éliminer le diagnostic.

= Chez les patients symptomatiques : Détection satisfaisante (sensibilité 90%) des thromboses veineuses proximales (troncs collecteurs, poplité, fémorale ou iliaque), à condition de répéter l’examen en cas d’examen initial négatif.

= Chez les patients asymptomatiques, sa valeur décroît du fait du nombre élevé de thromboses veineuses profondes non occlusives et distales.

· Avantages :

- Détection des thromboses non occlusives et distales.

- Visualisation des segments veineux, parfois absents à la phlébographie.

- Précise le siège et l’extension de la thrombose.

- Distinction entre thrombose veineuse et compression extrinsèque (intérêt du doppler bidimentionnel couleur).

- Détermination incertaine de l’ancienneté de la thrombose mais possibilité de surveillance évolutive.

- Diagnostic de la récidive de la thrombose et de la présence de séquelles.

- Diagnostic d’insuffisance ventriculaire droite par la dilatation bilatérale du réseau veineux avec visualisation anormale du flux ( contraste spontané ), expansion systolique de la veine et diminution de la cinétique pariétale et du signal doppler lors des mouvements respiratoires.

- Exploration du système cave supérieur en cas d’orientation clinique (cathéter, sonde de stimulation...)

- Examen des veines pelviennes (post-partum) et de la perméabilité d’un clip ou d’un filtre ou de veines « collatérales » après interruption de la veine cave supérieure.

· Limites :

- Difficulté d’exploration des veines iliaques et hypogastriques en particulier en cas de météorisme , grossesse ou ascite.

- Difficulté d’examens systématiques et fiables des veines surales

- Possibilité de faux positifs en rapport avec l’incompressibilité des veines iliaques dans le canal des adducteurs

- Examen ininterprétable dans 2% des cas (ombre acoustique gênant la progression des ultrasons)

- Examen opérateur et machine dépendant

- La sensibilité diminue nettement chez les patients asymptomatiques.

b. Phlébographie des membres inférieurs :

Elle reste l’examen diagnostic de référence même si elle tend de plus en plus souvent à être remplacée par les méthodes ultrasonores.

· Technique :

- Ponction bilatérale des veines du dos du pied, puis injection du produit de contraste iodé, réalisant une phlébographie ascendante.

- Visualisation de l’ensemble du réseau veineux des membres inférieurs par la technique « au fil de l’eau ».

- Clichés radiographiques pris de face.

- L’élévation des membres inférieurs et la levée progressive des garrots permettant l’opacification des veines iliaques et de la veine cave inférieure.

· Résultats :

Deux signes sont spécifiques : visualisation directe du thrombus dans les thromboses veineuses profondes récentes :

- Lacune cernée par le produit de contraste.

- Arrêt en cupule du produit de contraste iodé.

Les autres signes moins spécifiques :

- Absence de remplissage d’un segment veineux avec arrêt brutal du produit et réopacification du tronc en amont.

- Absence totale d’opacification d’un tronc veineux en dessous du genou.

- Présence d’une circulation collatérale.

· Complications : rares :

- Thromboses veineuses profondes ou superficielles.

- Nécroses cutanéo-musculaires.

- Hypersensibilité à l’iode.

· Contre-indications :

- Allergie à l’iode.

- Grossesse ( 3 premiers mois).

La performance de l’échographie-doppler veineux a limité les indications de la phlébographie des membres inférieurs qui reste cependant l’examen de référence :

- Diagnostique :

. confirmation ou infirmation de la thrombose veineuse profonde.

. ancienneté de la thrombose.

. recherche d’une cause local et d’aval.

- Pronostique :

. siège et extension de la thrombose.

. forme du thrombus.

- Guide les indications thérapeutiques ( extension proximale).

c. Imagerie radiologique :

· Tomodensitométrie abdomino-pelvienne :

Elle détecte une thrombose veineuse abdominale et pelvienne après injection de contraste iodé. Sa valeur diagnostique est supérieure à la phlébographie.

C’est un examen de deuxième intention, complétant une évaluation initiale ayant conduit à évoquer le diagnostic ou systématique lors d’une néoplasie abdomino-pelvienne.

· Imagerie par résonance magnétique : visualisation directe sans injection de produits de contraste des vaisseaux.

L’IRM avec acquisition en T1 (séquences morphologiques) et en T2 (séquences dynamiques) visualise les caillots intra-luminaux.

En raison du coût et de la faible disponibilité de ces appareils, leur utilisation en routine n’est pas réaliste.

d. Autres examens :

- Radiographie du thorax au lit du patient.

Photo radiographie du thorax : Homme de 60 ans

signes en faveur d'une EP : élargissement de l'artère pulmonaire droite, ascension de la coupole droite et

oligémie du lobe supérieur gauche.

Signes évocateurs d'EP : élargissement de l'Artère Pulmonaire Droite descendante, aspect en "saucisse"

hypertrophie VD

signes d’infarctus (ascension de la coupole, épanchement pleural minime et opacité parenchymateuse parallèle

à la surface pleurale la plus proche

signe de Westermark oligémie de la zone embolisée

surélévation du diaphragme.

(Docteur Jean-Luc BOSSON)

- Electrocardiogramme.

- Scintigraphie pulmonaire de perfusion/ventilation.

- Echocardiographie-doppler : en cas de cardiopathies suspectées.

- Pléthysmographie d’indépendance : n’est pas pratiquée en routine, elle est utilisée lors de l’évaluation de l’efficacité d’un traitement.

- Test de captation du fibrinogène marqué à l’iode 125 : non utilisé en pratique courante sauf dans le dépistage des thromboses veineuses profondes d’une population à risque (ex : chirurgie de la hanche) et dans certains essais thérapeutiques (patients asymptomatiques). C’est l’injection du produit radioactif et comptage à répéter quotidiennement pendant 1 à 2 semaines.

e. Stratégie du diagnostic des thromboses veineuses profondes :

- Examens biologiques usuels avec gazométrie artérielle.

- Radiographie thoracique et éléctrocardiogramme.

- Echographie-doppler veineux.

- Phlébographie des membres inférieurs : elle ne se justifie plus lorsque l’échographie avec doppler veineux porte le diagnostic de thrombose veineuse profonde.

- En cas de suspicion clinique d’embolie pulmonaire :

. scintigraphie pulmonaire de perfusion/ventilation.

. éventuellement échocardiographie doppler.

Suspicion clinique de thrombose veineuse profonde

↓

échographie doppler

↓ ↓ ↓

normal non concluant ______TVP___

↓ ↓ ↓ ↓

pas de traitement phlébographie distale proximale ↓ ↓ ↓

surveiller traitement traitement

à domicile en contexte

spécialisé

répéter l’écho-doppler si :

- pas d’autre diagnostic

- contexte de thrombose

- aggravation clinique

Conduite à tenir en présence d’une suspicion clinique de thrombose veineuse profonde des membres inférieurs.

	Récente	Ancienne
Compressibilité	molle	résistante
Surface du thrombus	Régulière et lisse	Plus irrégulière
Adhérence à la paroi	Flottante ou adhérente	Fixée
constitution	homogène	hétérogène
Taille de la veine	Dilatée au niveau du thrombus ou en amont	Normale ou diminuée
Signal doppler	Absence si obstruction	Audible(recanalisation) Accélérée(réduction du calibre) Reflux valvulaire
collatérales	Non décelées	retrouvées

Paramètres écho-doppler spécifiques de la présence d’une thrombose veineuse profonde récente ou ancienne.

VI/ DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL :

La spécificité des signes cliniques est faible car ils peuvent être présents dans d’autres affections non thrombotiques :

- Rupture d’un kyste synovial de BAKER.

- Hématome intramusculaire.

- Claquage musculaire.

- Erisypèle, lymphangite, cellulite inflammatoire.

- Lymphoedème ou lipoedème.

- Maladie post-phlébitique.

- Compression extrinsèque (adénopathies, tumeurs, utérus gravide).

- Sciatique tronquée.

- Insuffisance cardiaque droite.

VII/ FORMES CLINIQUES :

1) Formes symptomatiques :

· thromboses veineuses latentes révélées par une embolie pulmonaire, il s’agit d’une circonstance assez fréquente (50 à 80 %).

· Phlégmatia caerulea (thrombose veineuse bleue), c’est urgence chirurgicale.

· Thromboses veineuses et cancer :

- certains troubles de l’hémostase favorisant la maladie thrombo-embolique veineuse chez les patients atteints de cancer :

. Thrombocytémie, augmentation de l’agrégabilité plaquettaire.

. hyperfibrinémie.

. diminution de la protéine C et l’antithrombine III.

. substances procoagulantes libérées par la tumeur.

. activation de la coagulation et de la production de fibrine.

. rôle favorisant de l’hormonothérapie (cancer de la prostate, du sein).

- Association de thrombose veineuse profonde et cancer :

La maladie veineuse thrombo-embolique serait plus fréquente chez les patients décédés de cancer, mais d’autres facteurs de risque sont associés le plus souvent.

L’incidence des cancers est plus élevée chez les patients atteints de maladie veineuse thrombo-embolique.

. le risque est multiplié par un facteur de 3 à 20 en fonction de l’âge (<50ans).

. le risque est majoré en cas de thrombose idiopathique récidivante.

. dans la majorité des cas, la tumeur est identifiée par les examens usuels, il n’est pas justifié de pratiquer systématiquement le dosage de marqueurs tumoraux (faible rentabilité diagnostique et coût prohibitif).

- Les anomalies de la coagulation représentent la deuxième cause de mortalité au cours de l’évolution des pathologies malignes (15 % des patients avec cancer) :

. facteurs mécaniques (diminution du retour veineux, envahissement vasculaire, néovascularisation).

. anomalies des protéines de la coagulation, dominées par l’augmentation de la synthèse des facteurs de la coagulation (I, V, VIIc, IX, XI).

· Thromboses veineuses iatrogènes et septiques :

- elles sont rares aux membres inférieurs (cathétérisme veineux rétrograde pour ponction trans-septale, hémodynamique droite par cathéter à ballonnet de Swan-Ganz ou sonde de stimulation ventriculaire). La voie veineuse fémorale est à proscrire, sauf en cas particuliers (cathétérisme trans-septal).

- Cliniquement le syndrome septicémique est rarement au premier plan (surveillance de la courbe de température pendant 24h).

L’examen clinique local est systématique après tout geste de ponction veineuse ou artérielle afin de déceler précocement l’apparition de signes inflammatoires voire d’une thrombose veineuse profonde.

Le traitement anticoagulant préventif est impératif lors de tout geste de cathétérisme, en plus du rinçage permanent des cathéters (sérum hépariné) pendant toute la durée de la procédure.

L’évolution est favorable sous traitement anticoagulant (et éventuellement antibiotique) prolongé.

2) Formes topographiques :

Thrombose veineuse du membre inférieur :

· fémoro-poplitée.

· Fémoro-iliaque :

- lombalgies aiguës, douleurs abdominales rares.

- Œdème volumineux de tout le membre inférieur qui est rouge et inflammatoire, impotence fonctionnelle.

Leur gravité fait discuter les thrombolytiques et plus rarement la chirurgie.

Thrombose pelvienne :

elle complique les interventions sur le petit bassin, qui sont réputées très thrombogène comme la prostatectomie et l’hystérectomie, la grossesse et l’accouchement.

- Les signes locaux : dysurie, rétention urinaire, ténesme, épreintes, tableau pseudo-occlusif, constipation, congestion pelvienne.

- Les touchers pelviens sont essentiels :

. palpation d’un cordon veineux latéro-pelvien dur et douloureux.

. plus tard un œdème sus-pubien ou des organes génitaux externes.

. TV : douleur à la mobilisation utérine, empâtement d’un cul de sac.

Le diagnostic est très difficile car elle échappe à toutes les explorations sauf lorsqu’elle atteint la veine hypogastrique ou iliaque. Lorsqu’elle se propage vers le réseau ilio-cave, elle devient très emboligène.

Thrombose de la veine cave inférieure :

Classiquement elle se traduit par des signes bilatéraux qui surviennent en un temps ou en deux temps successifs (thrombose veineuse à bascule). En fait, il faut la rechercher systématiquement devant toute thrombose proximale car, habituellement non obstructive, elle ne se traduit pas par aucun signe spécifique.

Thrombose du membre supérieur :

Elle reste rare et survient dans certaines circonstances :

- héroïnomanes (injection itérative septique).

- Cathéter de perfusion (néoplasie, SIDA…).

- Stimulateurs cardiaques.

- Compression veineuse axillaire ou défilé costo-claviculaire.

Le diagnostic clinique est évoqué devant un œdème inflammatoire du bras ou de l’avant-bras dans un contexte évocateur. Dans certains cas l’extension du thrombus dans la veine cave supérieure est responsable d’un œdème en pélerine.

L’échographie doppler veineux est le plus souvent suffisamment contributive, la réalisation d’une phlébographie du membre supérieur et de la veine cave supérieure est discutée.

Thrombose de la veine cave supérieure :

Elle est très souvent satellite d’une néoplasie profonde d’une thrombose sur cathéter ou sonde de stimulation, parfois elle est due à l’extension d’une thrombose du membre supérieur, à une maladie de système ou une thrombophilie. Elle se manifestent de manière progressive par une dyspnée, une toux, une turgescence des jugulaires, un œdème en pélerine, un œdème de la glotte, en raison du peu de spécificité de ces signes, le diagnostic est souvent difficile à la phase initiale.

VII/ EVOLUTION :

1)Eléments de surveillance :

1) Examen clinique quotidien :

L’interrogatoire recherche une douleur thoracique, un point de côté…

- examen local comparatif (mesures comparatives du périmètre des membres inférieurs, consignées sur un schéma daté).

- Auscultation cardio-pulmonaire.

- Pouls, température, pression artérielle, diurèse.

2) Radiographie thoracique, éléctrocardiogramme répétés en fonction du contexte.

3) Examens biologiques :

- hémostase : TCA (tous les jours jusqu’à équilibration), plaquettes ( 2 fois par semaine).

- Examens biologiques des marqueurs de l’inflammation ( 1 à 2 fois par semaine) en cas d’hospitalisation.

2)Evolution :

Elle est favorable sous traitement anticoagulant efficace en quelques jours.

La mobilisation n’est autorisée qu’avec le port d’une contention élastique adaptée aux mensurations des membres inférieurs du patient.

Photo échographie : thrombose veineuse débutante au niveau des veines du mollet.

Les veines du mollet sont le point de départ de la majorité

des TVP des membres inférieurs particulièrement en cas de stase.

(Docteur Jean-Luc BOSSON)

En l’absence de complications, certaines équipes préconisent le traitement ambulatoire des thromboses veineuses profondes distales en l’absence d’extension proximale et d’arguments en faveur d’une embolie pulmonaire. La simplification du traitement anticoagulant (héparine à bas poids moléculaire en une seule injection quotidienne, sans contrôles biologiques ultérieurs) favorise cette attitude de plus en plus préconisée.

Dans tous les autres cas, une hospitalisation paraît indispensable pour :

- évaluer la sévérité de la maladie veineuse thrombo-embolique.

- Mettre en route le traitement par héparine et le relais anti-vitamines K.

- Rechercher une cause favorisante (âge>40ans en l’absence de facteurs de risques patents).

Complications :

L’évolution peut être défavorable :

- dans l’immédiat : embolie pulmonaire, extension de la thrombose.

- Ou secondairement : maladie post thrombotique.

1)Embolie pulmonaire : (EP) « complication majeure » :

- Elle est révélatrice dans 50 % des cas.

- 50 à 80 % des patients ayant une embolie pulmonaire aiguë ont une thrombose veineuse profonde (proximale dans 70 %, distales dans 20 %).

- 40 % des thromboses veineuses proximales se compliquent d’une embolie pulmonaire.

a) moyens diagnostiques :

· détermination de la probabilité clinique de l’embolie pulmonaire :

- douleur pleurétique, hémoptysie.

- Dyspnée inexpliquée.

- Parfois état de choc.

- Association de facteurs de risque de maladie thrombo-embolique veineuse fréquente.

· parfois découverte à la radiographie thoracique :

- atélectasie.

- Epanchement pleural.

- Opacité à base pleurale.

· examens complémentaires :

- scintigraphie pulmonaire de ventilation/perfusion permet d’établir un diagnostic définitif et l’interprétation faite selon les critères de PIOPED.

En effet une scintigraphie de perfusion normale écarte le diagnostic d’embolie pulmonaire cliniquement significative, alors qu’un examen de forte probabilité pour embolie pulmonaire établit le diagnostic dans la grande majorité des cas lorsque le tableau clinique est évocateur.

En revanche, en présence de scintigraphie de très faible probabilité ou intermédiaire la proportion d’embolie pulmonaire est réduite.

- D-dimères : à condition d’utiliser la méthode d’ELISA 97 % des patients ayant une embolie pulmonaire aiguë ont un taux de D-dimères >500µg/l. ainsi la sensibilité élevée des D-dimères permet d’écarter l’embolie pulmonaire si le taux est <500µg/l.

- Echographie-doppler veineuse des membres inférieurs :

Le diagnostic de thromboses veineuses des membres inférieurs est simplifiée par l’apport de l’échographie, la majorité des embolies pulmonaires proviennent des thromboses veineuses des membres inférieurs.

Cependant une échographie normale n’exclue en aucun cas l’embolie pulmonaire.

- Angiographie pulmonaire :

Bien que demeurant l’examen de référence pour le diagnostic de l’embolie pulmonaire, l’angiographie comporte des inconvénients : examen coûteux d’interprétabilité difficile. Elle est réservée pour les cas non élucidés par les examens non invasifs.

Suspicion d’embolie pulmonaire

↓

scintigraphie pulmonaire

↓ ↓ ↓

normale non diagnostiqué forte probabilité

↓ ↓ ↓

pas d’embolie probabilité clinique EP

______________

↓ ↓

faible non faible

↓ ↓

pas d’embolie D-dimères

_________

↓ ↓

<500µg/l >500µg/l

↓ ↓

pas d’embolie échographie veineuse

__________

↓ ↓

pas de TVP TVP

↓ ↓

angiographie EP

pulmonaire

Proposition d’algorithme diagnostique en cas de suspicion d’embolie pulmonaire.

Le risque de récidive d’embolie pulmonaire est toujours présent avec évolution possible mais rare vers le cœur pulmonaire chronique post-embolique.

2)Extension de la thrombose vers les veines proximales :

Cliniquement elle survient dans 20 % des cas malgré un traitement anticoagulant biologiquement efficace et est infra-clinique dans 10 % des cas :

- veines fémorales : œdème de la cuisse.

- Carrefour iliaque : bilatéralisation de l’œdème.

- Veine cave inférieure :

. douleurs abdominales .

. circulation veineuse collatérale abdominale hypogastrique.

. le plus souvent asymptomatique .

. le risque de migration pulmonaire est important.

- Veines rénales (rares) risque d’oligo-anurie.

Les examens complémentaires sont indispensables : échographie-doppler, scintigraphie perfusion/ventilation. Si probabilité intermédiaire d’embolie pulmonaire, l’angiographie est indiquée pour discuter le type du traitement.

3)Récidives de thromboses :

Elles sont fréquentes :

- en cas d’arrêt prématuré du traitement anticoagulant ou de résistance à ce traitement.

- En cas de persistance de circonstances favorisantes.

- En cas d’anomalies constitutionnelles de l’hémostase.

L’échographie doppler est le plus souvent suffisant pour porter le diagnostic de récidive.

Elles font rechercher :

- une néoplasie profonde (pancréas, estomac).

- Un déficit en inhibiteurs physiologiques de la coagulation.

- Une thrombopénie à l’héparine.

- Une hypercoagulabilité.

- Une polyglobulie, une hyperplaquettose, une hyperfibrinémie.

- Un syndrome inflammatoire persistant.

- Un syndrome primitif des antiphospholipides.

4)Thrombopénies à l’héparine :

a) thrombopénies transitoires et bénignes :

- survenant avant le 5^ème jour de traitement par l’héparine.

- mécanisme mal établi.

- Plaquettes :100000 à 150000/mm3.

- Absence de complications thrombotique et correction spontanée.

- Arrêt de l’héparine non indispensable mais surveillance, justifiant le relais précoce par les anti-vitamines K.

b) thrombopénies sévères induites par l’héparine :

- survenant entre le 10^ème et 15^ème jour de traitement par l’héparine.

- mécanismes immunologiques (interactions héparine-IgG-plaquettes).

- Thrombopénie profonde < 50000/mm3.

- Complications artérielles surtout , et veineuses.

- Le diagnostic est affirmé sur :

. l’absence d’autre cause de thrombopénie.

. la correction de la numération plaquettaire après arrêt de l’héparine.

. la mise en évidence dans le sérum ou dans le plasma d’anticorps héparine- dépendant.

- Prévention :

.surveillance de la numération plaquettaire 2 fois par semaine.

. relais précoce par les anti-vitamines K.

. discussion cas par cas des indications de l’héparinothérapie.

5)Maladie post-thrombotique :

a) séquelles trophiques apparaissant à distance de l’épisode de thrombose veineuse profonde après un intervalle libre.

b) Trois syndromes s’associent à des degrés divers :

- obstructif : persistance de l’occlusion ou reperméabilisation insuffisante d’un tronc veineux.

- Reperméabilisation : liée à l’existence d’un reflux orthostatique par destruction des valvules.

- Suppléance : par dilatation du réseau veineux superficiel.

Les thromboses veineuses proximales exposent plus souvent à la maladie post- thrombotique, d’autant plus fréquemment qu’il existe des facteurs favorisants :

- thrombus résiduel.

- Perte de la fonction des valvules.

- Altération du retour veineux.

c) cliniquement :

- douleurs des membres inférieurs, fourmillements, fatigabilité.

- Dilatations variqueuses.

- Oedèmes résiduels, durs, permanents.

- Peau sèche souvent eczémateuse, froide, dermite ocre, ulcères variqueux.

- Voire amyotrophie, ostéoporose.

L’incapacité fonctionnelle est lourde. Sa prévention repose sur le traitement précoce des thromboses veineuses profondes et la contention veineuse.

VIII/ TABLEAUX CLINIQUES PARTICULIERS DES THROMBOSES VEINEUSES :

3) THROMBOSES VEINEUSES SUPERFICIELLES DES MEMBRES INFERIEURS :

Le terme de thrombose veineuse superficielle doit faire abandonner les dénominations inadaptées utilisées fréquemment : veinite, périphlébite, paraphlébite.

Les thromboses veineuses superficielles des membres inférieurs ont, par rapport aux thromboses veineuses profondes, une réputation de bénignité que l’expérience issue de la large pratique de l’écho-doppler veineux bouscule.

Les thromboses veineuses superficielles sur veines variqueuses doivent être distinguées en thromboses veineuses superficielles courtes segmentaires, complications évolutives de la maladie variqueuse, et les thromboses veineuses superficielles saphènes extensives (essentiellement saphène interne). Les premières justifient d’un traitement local symptomatique et du traitement des varices. Les thromboses veineuses superficielles saphènes étendues s’accompagnent dans 10 à 30 % des cas de thromboses veineuses profondes, d’embolie pulmonaire dans 5 % des cas et sont associées à une néoplasie dans environ 10%.

La prise en charge diagnostique et thérapeutique, l’enquête étiologique devant ces thromboses veineuses superficielles saphènes sont en fait peu différentes de celles des thromboses veineuses profondes.

Thromboses veineuses superficielles survenant sur veines non variqueuses (saines) :

en l’absence de facteur iatrogénique ou de toxicomanie évidents et surtout si elles sont récidivantes et migrantes chez le sujet jeune, elles sont le plus souvent symptomatiques d’une affection qu’il n’est pas toujours facile de déterminer au premier bilan :

- déficit en facteurs de la coagulation(environ 8 % de déficit en antithrombine III, en protéine C et S).

- maladie de BUERGER ( 20 à 50 % des patients atteints de la maladie, parfois de siège inhabituel comme au pied, souvent inaugurales chez un sujet jeune grand tabagique).

- maladie de BEHCET (elles sont alors le plus souvent déclenchées par une injection intra-veineuse).

- Syndrome des antiphospholipides.

- Thromboses veineuses superficielles cortico-sensibles de la femme jeune.

Leur biopsie peut être utile. Le problème de ces thromboses veineuses superficielles est d'’ordre étiologique.

Leur traitement , hors facteurs étiologiques précis, ne nécessite que des anti-inflammatoires locaux.

Thromboses veineuses superficielles sur veines variqueuses :

Il faut clairement distinguer les thromboses limitées (thrombose d’une ampoule variqueuse ou d’un segment variqueux n’affectant pas un tronc saphène) et les thromboses extensives (affectant un tronc saphène). Elles sont souvent une complication évolutive des varices, mais elles peuvent être aussi la première manifestation d’un processus thrombogène acquis. Il faut se demander pourquoi un patient ayant des varices négligées depuis longtemps voit soudain apparaître une thrombose massive de sa varice saphène interne ; cette thrombose variqueuse massive inopinée peut être révélatrice d’un néoplasme (poumon, colon, pancréas, prostate, leucémies). Une thrombose veineuse superficielle segmentaire courte, si elle n’est pas le fait d’une sclérose ou d’un traumatisme, témoigne d’une stase veineuse importante dans un réseau variqueux qu’il faudra traiter médicalement. La thrombophlébite segmentaire elle-même ne nécessite qu’un traitement symptomatique local de la douleur (anti-inflammatoire et bandage, ou évacuation au vaccinostyle et bandage) ; l’éveinage saphène est réalisé soit d’emblée soit après régression des signes inflammatoires, la première solution étant la plus économique.

Thromboses saphènes extensives à l’heure de l’écho-doppler :

Le large accès à l’écho-doppler veineux des membres inférieurs en présence d’une suspicion de maladie thrombo-embolique veineuse a singulièrement modifié la vision classique des thromboses veineuses superficielles sur veines variqueuses.

* La Sémiologie :

L’expérience avait déjà montré qu’en présence d’une thrombophlébite saphène interne passant le genou, il était aléatoire de situer cliniquement la tête du thrombus. Telle thrombophlébite saphène interne s’arrêtant cliniquement à mis cuisse peut parfaitement être étendue en thrombus flottant saphéno-fémoro-iliaque sans que le moindre signe clinique ne permette de la suspecter, d’où la règle prônée par certains d’indiquer une crossectomie saphène interne en présence de toute thrombophlébite saphène interne remontant cliniquement jusqu’à mis cuisse.

L’écho-doppler et les données opératoires ont montré par la suite que l’extension muette d’une thrombose saphène à la voie profonde était fréquente et que la phlébographie n’était pas performante pour le diagnostic de thrombus flottant saphéno-fémoral.

La maladie thrombo-embolique veineuse :

Les thromboses veineuses superficielles saphènes classiquement considérées comme bénignes quant au risque emboligène comportent un risque de thrombose veineuse associée soit par extension à la voie profonde via une perforante incontinente, soit par extension de la thrombose à la crosse saphène et par là, à la voie profonde. L’extension à l’axe poplito-fémoral de thromboses saphènes externes est rare ; par contre ces thrombophlébites saphènes externes ayant volontiers un signes de Homans caractéristique prêtent à confusion avec une thrombose veineuse profonde surale.

Les thromboses de la saphène interne plus fréquentes, sont aussi plus traîtresses car la thrombophlébite clinique peut, comme nous l’avons dit, se poursuivre en phlébothrombose muette quant à son extension proximale à la crosse : aussi la règle clinique veut que lorsqu’une thrombophlébite saphène interne dépasse le niveau du condyle interne, un écho-doppler soit réalisé à la recherche d’une extension saphéno-fémorale. Outre l’extension de la thrombose veineuse superficielle à la voie profonde, il est enfin assez fréquent que thrombose veineuse superficielle et profonde coexistent de manière totalement indépendante du point de vue anatomique, faisant alors suspecter un état particulièrement thrombogène.

Ainsi ces thromboses veineuses superficielles lorsqu’elles touchent un tronc saphène doivent être explorées par un examen ultrasonore. L’écho-doppler recherche une extension de la thrombose veineuse superficielle à la crosse saphène et à l’axe fémoro-iliaque (ou saphéno-poplité), précise si cette éventuelle extension est adhérente à la paroi (totalement occlusive ou non) ou non adhérente flottante dans l’axe veineux profond et analyse de façon méthodique tout le réseau veineux profond.

Suspicion clinique de thrombose veineuse superficielle

↓

interrogatoire, examen clinique

↓

ultrasons

↓ ↓ ↓ ↓

diagnostic localisation TVP associée orientation

étiologique

↓ ↓

_______ ______________

↓ ↓ ↓ ↓

(+) (-) veines saines varices

↓ ↓ ↓

TRT rechercher autre bilan

cause étiologique

Algorythme décisionnel face à une suspicion clinique de thrombose veineuse superficielle

Etiologies :

Contrairement aux idées reçues, si l’évolution de la maladie variqueuse et la stase veineuse suffisent à expliquer les thromboses d’ampoules variqueuses et les thrombophlébites segmentaires de collatérales, il faut être beaucoup plus prudent en matière de thrombose saphène extensive.

Les affections évoquées plus haut avec les thromboses veineuses superficielles sur veines dites saines des sujets jeunes peuvent être également en cause, mais chez des sujets plus âgés il faudra savoir rechercher un cancer sous jacent ou du moins garder en mémoire que cette thrombose veineuse superficielle saphène extensive a pu être un signal d’alerte.

Traitement :

L’anticoagulation de ces thromboses veineuses superficielles n’est pourtant pas la règle : le traitement anticoagulant doit être discuté sur des bases précises :

- soit il s’agit d’une thrombophlébite variqueuse segmentaire isolée, et le traitement associe alors un traitement symptomatique local et la suppression de la varice saphène responsable.

- soit il s’agit d’une thrombose veineuse superficielle étendue à la crosse de saphène sans thrombose veineuse profonde, et il est alors licite de proposer en urgence une crossectomie saphène associée à une thrombectomie veineuse si la thrombose s’étend à la voie profonde en un thrombus flottant .

- soit la thrombose veineuse superficielle est associée à une thrombose profonde, et il faut la traiter comme telle par une anticoagulation héparinique puis orale pendant au moins 3 mois associée à une contention élastique de longue durée.

4) MALADIES VEINEUSES THROMBOEMBOLIQUES ET GROSSESSE :

La maladie veineuse thrombo-embolique est la principale cause de mortalité maternelle lors des grossesses. Si les modifications hémodynamiques, anatomiques, biologiques font de la grossesse normale un état préthrombotique, la survenue d’une thrombose veineuse reste cependant insolite.

Elle doit faire rechercher une anomalie thrombogène généralement hématologique.

Le diagnostic de phlébite ou d’embolie pulmonaire doit être porté avec certitude, si possible à l’aide de techniques non invasives. Il conduit à un traitement héparinique prolongé.

Une prophylaxie physique et héparinique doit être proposée lors de toute grossesse « à risque thrombotique », adaptée en fonction des facteurs de risque clairement identifiés.

Leur prévalence est inférieure à une parmi 1000 grossesses. Le risque de maladie thromboembolique est de 6 fois supérieur à celui d’une femme de même âge sans pilule. Le risque est encore accru par l’âge, la multiparité, un poids de plus de 80kg, les antécédents personnels ou familiaux de maladie thromboembolique, l’existence de thrombophilie, de césarienne.

Les thromboses veineuses peuvent survenir dans la période anténatale et dans le post-partum avec des fréquences diversement appréciées.

La grossesse :

état physiologique prédisposant aux thromboses :

a) ralentissement circulatoire veineux et stase : ils sont favorisés dès le début de la grossesse par une augmentation du volume sanguin total, une augmentation du calibre des veines du pelvis et des membres inférieurs , une diminution du tonus veineux : lourdeurs, crampes, oedèmes des membres inférieurs, dilatation des veines superficielles qui en résultent sont autant de pièges diagnostiques. A ces modifications hémodynamiques, s’ajoute l’effet de frein au retour veineux créé par l’utérus gravide. Ce phénomène s’accentue au 3^ème trimestre en raison de l’hyperlordose lombaire et de la dextro-rotation de l’utérus comprimant la veine cave inférieure sur le rachis. Il est particulièrement important en décubitus dorsal.

b) La grossesse révèle généralement une anomalie anatomique vasculaire asymptomatique :

- Le syndrome de COCKETT :

en effet, si la compression de la veine iliaque primitive gauche par l’artère iliaque droite qui la croise est d’abord compensée par des circulations de suppléance, elle est en fin de grossesse accentuée par l’utérus gravide, ou n’est parfois révélée que dans le post-partum lors de l’involution des systèmes pelviens de suppléance : le syndrome de COCKETT peut alors décompenser sous la forme d’un syndrome aigu de stase veineuse ou favoriser une réelle thrombose ilio-fémorale gauche. Les difficultés diagnostiques sont donc particulièrement importantes quand les symptômes sont à gauche et au 3^ème trimestre.

c) les modifications de l’hémostase :

l’hémostase de la femme enceinte s’est adaptée pour faire face aux traumatismes de l’accouchement et mieux prévenir les hémorragies de la délivrance. Complication fréquente et redoutée il y a encore 30 ans : modifications de l’hémostase primaire. Hypercoagulabilité, hypofibrinolyse concourent à augmenter le pouvoir hémostatique lors de la grossesse normale.

La diminution progressive de l’hématocrite par hémodilution , la chute discrète du taux de plaquettes au 3^ème trimestre devrait en théorie altérer l’hémostase primaire : en fait l’augmentation extrêmement importante du facteur Willebrand qui triple et l’activation plaquettaire in vivo augmentent l’efficacité du premier temps de l’hémostase.

Les facteurs plasmatiques de la coagulation augmentent alors que certains systèmes inhibiteurs s’effondrent. Ainsi la concentration plasmatique du fibrinogène, celle des facteurs VII, X, II, V, VIII doublent ou triplent, raccourcissement même du TCA.

Si le chiffre de l’antithrombine s’est peu modifié, si la concentration plasmatique de la protéine C augmente modérément, la protéine S s’effondre dès la fin du premier trimestre.

Il en résulte un déséquilibre entre les acteurs de la coagulation créant un état acquis de résistance au système inhibiteur de la protéine C activée, facilement objectivé par l’insuffisant allongement du TCA en présence de protéine C activée.

L’activité fibrinolytique globale diminue au cours de la grossesse par augmentation significative de l’inhibiteur PAI 1 et sécrétion placentaire du PAI2.

De ces modifications résulte un réel état d’hypercoagulabilité in vivo dont atteste l’élévation progressive des marqueurs biologiques d’activation de la coagulation mesurés dans le plasma : D-dimères ou produits de dégradation de la fibrine, fragments 1+2 de la prothrombine, complexes thrombine-antithrombine. Ces témoins de la régulation in vivo de la coagulation atteignent en fin de grossesse normale les valeurs rapportées au cours des thromboses veineuses évolutives en dehors des grossesses.

Ce déséquilibre « physiologique » est majoré en cas de maladie thrombogène de l’hémostase ; il explique la particulière fréquence des phlébites au cours des grossesses chez les femmes ayant une « thrombophilie constitutionnelle ».

Grossesse et « thrombophilie constitutionnelle » :

Il est reconnu que la grossesse est un moment privilégié de révélation de déficits en antithrombine III, protéine C et S.

Dans les cas de l’antithrombine III, une grossesse sans prophylaxie sur 2 ou 3 se complique d’une thrombose veineuse, une sur 6 à 10 pour les protéines C et S.

Il s’agit là cependant de diagnostics rares.

Le problème du risque thrombotique gravidique en cas de résistance à la protéine C activée par mutation V LEIDEN est d’une plus grande ampleur : les patientes hétérozygotes développent beaucoup plus fréquemment une phlébite au cours d’une première grossesse et ont un risque très significativement accru de récidives.

Ce résultat, plaide en faveur d’un diagnostic de résistance à la protéine C activée avant la première grossesse en cas de thrombophilie familiale, impose la recherche de ce diagnostic après une phlébite gravidique, dans le but de mesures préventives primaires ou secondaires appropriées.

Diagnostic de la thrombose :

Les signes cliniques de thrombose veineuse profonde sont ici encore plus difficiles à interpréter du fait de la stase veineuse habituelle de la grossesse et peuvent être trompeurs du fait de la localisation abdominale possible de la symptomatologie.

Le diagnostic de certitude est indispensable, le diagnostic clinique de phlébite est particulièrement incertain au cours de la grossesse et surtout lors du 3^ème trimestre. Les méthodes objectives ne confirmant la suspicion clinique que dans 1 cas sur 2 en milieu spécialisé.

- Pourtant, le diagnostic doit être porté chez la femme enceinte avec un maximum de certitude, en raison du risque fœtal particulier du traitement anticoagulant.

Les méthodes non invasives doivent être préférées à priori en raison des risques fœtaux liés à l’irradiation ou la surcharge iodée. Cependant avec les techniques actuelles et les méthodes de protection, l’irradiation fœtale calculée lors d’une phlébographie et même lors d’une angiographie pulmonaire reste très en deçà de celle associée à un risque tératogène.

- En cas de suspicion de phlébites des membres inférieurs, l’échographie doppler est désormais l’examen de choix entre les mains d’un observateur expérimenté.

Les seules difficultés sont les thromboses limitées et distales, parfois certaines séquelles post-phlébitiques. La pléthysmographie éventuellement répétées offre les mêmes performances validées par certaines séries, mais reste peu utilisée.

Le recours à la phlébographie reste exceptionnel, envisagé lors de certains diagnostics difficiles de thrombose ilio-cave.

- En cas de suspicion d’embolie pulmonaire, un diagnostic de certitude doit être obtenu.

En première intention, un faisceau d’arguments est recherché par échographie doppler des membres inférieurs, échographie cardiaque, scintigraphie de perfusion/ventilation. Si une conclusion ne peut être formulée, le recours à l’angiographie reste nécessaire. De nouveaux moyens diagnostics comme le scanner spiralé doivent être évalués.

Les valeurs seuil de D-dimères ayant une valeur prédictive négative pour chaque terme de la grossesse restent à rechercher.

Toutes les anomalies de l’hémostase constitutionnelles ou acquises qui peuvent être rencontrées justifient la pratique systématique d’un bilan de thrombophilie chez toute femme en âge de procréer ayant des antécédents personnels ou familiaux de maladie thrombo-embolique, pour avis sur contraception demandée ou désir de grossesse, d’hypotrophie intra-utérine, de pré-éclampsie voire de perte fœtale et pose le problème de prophylaxie.

Traitement :

Le traitement comporte un certain risque à la fois pour la mère et pour le fœtus. L’héparine non fractionnée et les héparines de bas poids moléculaire ne traversent pas la barrière placentaire ne comportent pas de risque tératogéne ou d’hémorragie fœtale. Elles ne sont pas non plus sécrétées dans le lait maternel et peuvent être utilisées pendant la lactation. Il en est de même en ce qui concerne la lactation pour la warfarine.

CHOIX de l’anticoagulant :

a) Les anti-vitamines K : traversent le placenta, elles sont actuellement déconseillées pendant toute la grossesse. La méta-analyse de Ginsberg souligne que l’utilisation d’une anti-vitamine K expose 1 enfant sur 4 à une complication quelle que soit la morbidité maternelle. Elles sont pendant le premier trimestre formellement contre-indiquées, exposent à une embryopathie caractérisée par une hypoplasie des os du nez associée à des ponctuations épiphysaires. On a par ailleurs , pu observer d’exceptionnelles lésions du système nerveux central de l’enfant probablement d’origine hémorragique quel que soit le moment d’exposition. Il y a un risque d’hémorragie pour le fœtus dont les facteurs de coagulation vitamine K dépendants sont faibles en raison d’un foie immature et enfin un risque de saignement pour la mère et le fœtus dans la période qui entoure l’accouchement.

b) L’héparinothérapie : est le traitement de choix quelque soit sa forme :

- l’héparine non fractionnée ne traverse pas le placenta administrée par voie intra-veineuse en particulier à la phase initiale puis par la suite par voie sous cutanée en 2 ou 3 injections par jour.

Si l’on exclut les cas de prématurité liés à une pathologie maternelle justifiant la prescription d’héparine, le taux d’anomalies fœtales est le même lors de grossesse avec héparine que lors de grossesses sans traitement, autour de 2,5%.

Ce traitement de choix expose cependant la femme à plusieurs problèmes : un risque augmenté d’ostéoporose, de risque de thrombopénie induite par l’héparine, la nécessité de 2 voire 3 injections quotidiennes sous-cutanées, d’une surveillance biologique rapprochée. La difficulté particulière au cours de la grossesse à maintenir une hypocoagulation satisfaisante mais non dangereuse.

- Les héparines à bas poids moléculaire : ne traversent pas le placenta :

Les HBPM encore en évaluation dans cette indication, offrent des avantages ; elles ont pour elles leur commodité d’administration et de surveillance plus simple, une fréquence de thrombopénie et d’ostéoporose moindre. L’héparine doit être réduite à des doses prophylactiques avant l’accouchement et la période de son administration adaptée au type d’anesthésie.

L’analgésie péridurale impose l’arrêt de l’héparine 4 heures au moins auparavant pour l’héparine non fractionnée et de 6 à 12 heures pour les HBPM. L’héparine peut être reprise 2 heures après l’ablation du cathéter épidural. L’anticoagulation qui encadre un accouchement s’accompagnerait de 15 à 20 % d’accidents hémorragiques. Après l’accouchement, un relais par la warfarine peut être entrepris rapidement et ce traitement sera poursuivi pendant une durée de 6 semaines à 3 mois ou plus en fonction du contexte étiologique.

Leur meilleure disponibilité, leur demi-vie plus longue autorisent une seule injection par jours lors des indications préventives, 2 injections quotidiennes au début d’un traitement au début d’un traitement curatif avec une surveillance biologique minimale grâce à une relation dose-effet anti-thrombotique prévisible.

c) La contention élastique : importante.

d) Autres moyens :

- Traitement de l’épisode thrombotique : le traitement d’une thrombose veineuse constituée « documentée », fait « classiquement » appel à l’héparine intra-veineuse en perfusion continue relayée après 3 à 7 jours par l’héparine sous-cutanée toutes les 12 heures afin de permettre une mobilisation maximale. La dose est adaptée pour maintenir un TCA régulièrement surveillé entre 1,5 et 2,5 fois le temps témoin et ou une héparinémie entre 0,2 et 0,5 UI/ml.

Le traitement est poursuivi jusqu’à la fin de la grossesse, interrompu dès le début du travail, ou environ 6 heures avant un accouchement programmé par déclenchement, l’héparine sous-cutanée est reprise 6 heures après et relayée après quelques jours par une anti-vitamine K.

De plus en plus souvent, après information et consentement de la patiente, une héparine de bas poids moléculaire à la dose de 100 unités anti-Xa/kg toutes les 12 heures est prescrite après la phase initiale de perfusion continue d’héparine.

Dans tous les cas, s’impose la surveillance au minimum hebdomadaire du chiffre des plaquettes pendant 4 à 6 semaines. L’efficacité du traitement est contrôlée par écho-doppler.

Prévention :

La prévention des thromboses veineuses chez les patientes « à risque » doit être discutée, cas par cas, en fonction de l’histoire thrombotique personnelle et familiale précise et si possible documentée, en fonction des anomalies hématologiques thrombogènes éventuellement identifiées.

Aucun consensus n’est actuellement établi, la discussion sera donc collégiale et impliquera le médecin traitant.

De manière très simplifiée, 3 situations peuvent être décrites :

a) La femme enceinte n’a pas d’antécédents thrombotique, mais a une anomalie thrombogène constitutionnelle ou acquise ; une contention élastique est indispensable. Une surveillance par écho-doppler est souhaitable, une prophylaxie héparinique est nécessaire lors du post-partum pendant 6 semaines.

b) La patiente a un antécédent thrombotique veineux, mais pas d’anomalie thrombogène identifiée. Il n’y a pas d’indication formelle à la prophylaxie héparinique systématique pendant toute la grossesse, mais à des mesures physiques et une surveillance clinique et échographique. Selon les données de l’interrogatoire (circonstances de survenue de la thrombose, histoire familiale) et les facteurs de risque associés, une prophylaxie héparinique est cependant souvent proposée pendant le 3^ème trimestre et toujours dans le post-partum.

c) La patiente a un ou des antécédents thrombotiques veineux et une anomalie biologique thrombogène identifiée. Généralement une prophylaxie héparinique est proposée à partir de la 16^ème semaine jusqu’à 2 mois après l’accouchement.

En cas de déficit en antithrombine III, un traitement hypocoagulant est entrepris dès le début ; les perfusions d’antithrombine III sont souvent nécessaires en fin de grossesse.

Quelques formes cliniques bien particulières :

a) Thrombophlébite pelvienne septique :

Le diagnostic est évoqué devant l’association d’une fièvre du post-patrum résistant aux antibiotiques et de douleurs abdominales.

Le diagnostic objectif reste en général impossible, la tomodensitométrie peut être utile. L’efficacité de l’héparine sur les signes cliniques est le meilleur test diagnostique. En cas de complications infectieuses du post-partum, endométrite par exemple, une prévention des thrombophlébites pelviennes par une HBPM doit être proposée.

b) Thromboses du syndrome d’hyperstimulation :

De rares thromboses veineuses ont été observées lors des syndromes d’hyperstimlulation ovarienne compliquant certains traitements d’induction de l’ovulation avant fécondation in vitro.

Elles surviennent en début de grossesse et affectent non seulement les membres inférieurs mais souvent les veines de la tête et du cou. Un traitement héparinique préventif doit être proposé aux femmes ayant des antécédents personnels ou familiaux de thrombose.

Conclusion :

La maladie thrombo-embolique veineuse de la grossesse est rare, mais toujours grave. Si la grossesse est le prototype des circonstances dites « à risque thrombotique », la thrombose de la grossesse reste un événement insolite dont il faut assurer le diagnostic.

Elle impose de rechercher une anomalie hématologique thrombogène et la mutation V LEIDEN semble un facteur favorisant fréquemment en cause.

L’héparine est le traitement curatif et préventif de choix, les HBPM n’ont pas encore d’autorisation de mise sur le marché pour la grossesse. Cependant leur utilisation compte tenu des nombreux avantages est largement répandue.

Les premiers travaux utilisant les marqueurs biologiques pré-thrombotiques (D-dimères, complexes thrombine-antithrombine) laissent prévoir qu’ils permettent une prophylaxie minimale adaptée à chaque grossesse à risque.

NB : La contraception par oestroprogestatifs sera contre-indiqués. Un avis spécialisé et concerté pour préciser le type de contraception (progestatifs, mécaniques), les dispositifs intra-utérins sont à éviter au cours d’une anticoagulation.

XI/ Traitement

le diagnostic doit être confirmé avant tout traitement par une méthode objective.

le traitement des thromboses veineuses profondes constituées comprend les HBPM à la phase initiale ; le relais par AVK est fait dès les premiers jours.

les HBPM sont surveillées par la numération plaquettaire, exceptionnellement par l’activité anti-Xa (sujet âgé, insuffisance rénale…). Elles sont contre-indiquées si la clairance à la créatinine est inférieure à 30 ml/mn. La durée totale du traitement par les HBPM est d’habitude de 7 à 10 jours.

la surveillance des AVK se fait par l’INR à maintenir en règle générale entre 2 et 3.

le traitement à domicile des thromboses veineuses profondes distales ou proximales est possible s’il n’y a pas de risque thrombotique ni de risque hémorragique particuliers, que l’hospitalisation ne soit pas par ailleurs nécessaire et sous réserve d’une bonne compliance du patient et d’une bonne prise en charge par le médecin généraliste et l’infirmière.

la prise en charge des embolies pulmonaires nécessite encore une hospitalisation. Le traitement est identique à celui de la thrombose veineuse. Les thrombolytiques sont indiqués dans les formes très graves avec instabilité hémodynamique.

l’interruption de la veine cave inférieure n’est indiquée qu’en cas de thrombose veineuse profonde proximale ou d’embolie pulmonaire avec contre-indication aux anticoagulants.

la durée totale du traitement AVK dépend de l’étiologie, de la localisation (thrombose veineuse profonde proximale, distale, embolie pulmonaire) et du nombre d’épisodes thrombotiques.

Le traitement de la thrombose veineuse des membres inférieurs doit s'inspirer des conférences de CONSENSUS dont les recommandations s'inspirent des résultats d'études randomisées méthodologiquement irréprochables.

L’objectif du traitement est d’améliorer les symptômes et d’éviter l’extension et les récidives ainsi que leurs conséquences cliniques sur la morbidité (thrombose veineuse profonde et syndrome post-thrombotique, embolie pulmonaire et HTAP aiguë ou chronique) et sur la mortalité (embolie pulmonaire fatale). En raison du risque potentiel du traitement, le diagnostic doit être validé par une méthode objective validée. Le traitement peut être commencée dès la suspicion clinique s’il n’existe pas de risque hémorragique en attendant la confirmation ou l’exclusion du diagnostic. En cas d’indication thérapeutique en raison d’une confirmation un hémogramme avec paquettes et un bilan initial d’hémostase (temps de Quick, temps de céphaline avec activateur, fibrinogène) sont nécessaires.

1- Curatif

Il doit être institué préférentiellement en milieu hospitalier.

Moyens à disposition
traitement local
traitement anticoagulant
traitement thrombolytique
thrombectomie chirurgicale
interruption de la veine cave

1-1 Traitement local :

Il fait appel à l'alitement, la surélévation des membres inférieurs et la contention veineuse élastique.

La lutte contre la stase par la contention et la mobilisation est un élément important du traitement d’une thrombose veineuse profonde mais qui est souvent oublié ou négligé. La contention agit en exerçant une contre pression dégressive de bas en haut et permet de réduire significativement le risque de SPT. Dans une étude randomisée, le risque de SPT minime à modéré est de 20 % dans le groupe de patients portant la contention ; le risque de SPT sévère est de 11,5 % et de 23,5 % respectivement.

Afin d’obtenir des résultats satisfaisants des règles pratiques sont à respecter :

Début de la contention dès la mise en route de l’anticoagulation ;

Durée de la contention d’au moins 3 mois ; les facteurs qui peuvent augmenter cette durée sont : l’existence de signes cliniques de stase veineuse, de syndrome post-thrombotique clinique ou hémodynamique au doppler. Il se peut que la contention soit définitive ;

S’assurer que la contention est adaptée à l’importance du SPT(force 2 à 4) et au niveau concerné par la thrombose (taille : bas jarret pour une thrombose veineuse profonde distale, bas cuisse ou collant pour une thrombose veineuse profonde proximale), que le malade pourra placer et enlever cette contention lui-même ou par un membre de son entourage ; la mise en place d’une bande élastique doit faire appel à une personne qualifiée ;

Surveiller les résultats et au besoin réévaluer le type de contention.
Certains préconisent un lever précoce afin de diminuer l'influence de la stase veineuse.

La position allongée, jambe surélevée, est souhaitable s’il existe une stase veineuse prononcée en phase aiguë (œdème, cyanose )ou une douleur importante. Cependant, la mobilisation avec contention élastique et le lever précoce sont à envisager le plus tôt possible dès l’obtention d’un traitement anticoagulant efficace, afin d’éviter l’extension de la thrombose.

1-2 Traitement anticoagulant :

L'héparine standard ou non fractionnée était le traitement classique de la thrombose veineuse profonde, qui reposait sur l'administration d'héparine non fractionnée, administrée en continu à la seringue électrique.

Après un bolus initial de 70 UI/kg (5 000 UI en i.v. pour un patient de 70 kg), l'héparine est ensuite administrée à une posologie de 20 UI/kg/h à la seringue électrique). L'efficacité biologique doit être contrôlée systématiquement à la 4ème heure afin d'obtenir un temps de céphaline activée (TCA) entre 1,5 et 2,5 fois la valeur du témoin. Les adaptations posologiques devront être effectuées en modulant la dose selon le TCA, de façon à obtenir l'hypocoagulabilité désirée. L'héparine non fractionnée impose d'effectuer un contrôle journalier du TCA, en raison de la variabilité d'anti coagulation d'un jour à l'autre.

L'héparine non fractionnée injectée par voie sous-cutanée en deux ou trois injections est aussi sûre et aussi efficace que la voie intraveineuse. Dans ce cas, la surveillance du TCA s'effectue à mi-distance entre deux injections selon les mêmes critères que la voie intraveineuse. La dose unitaire est la même que pour la voie veineuse.

En raison de l’utilisation très large des HBPM dans le traitement des thromboses veineuses profondes, l’HNF voit ses indications actuellement réduites au cas de thrombose veineuse profonde avec risque hémorragique potentiel (sujet âgé, mauvaise fonction rénale pour pouvoir permettre l’utilisation des HBPM… ). Une clairance de la créatinine < 30 ml/mn constitue une contre-indication à l’utilisation des HBPM à doses « curatives ».

Les héparines de bas poids moléculaire ont des propriétés pharmacocinétiques (demi-vie longue, biodisponibilité de 90 % par voie sous-cutanée, élimination, moindre agrégation plaquettaire, plus grande stabilité de leur effet et une meilleur absorption) qui rendent leur prescription et leur surveillance beaucoup plus simples que celles de l'héparine non fractionnée. Elles sont aujourd'hui le traitement de première intention de la thrombose veineuse profonde.

La posologie curative des héparines de bas poids moléculaire est de 100 UI anti-Xa/kg/12 h (pour la nadroparine, daltéparine ou enoxaparine) ou de 175 UI anti-Xa/kg/j en une seule injection pour la tinzaparine. Avec cette posologie adaptée au poids, il n'est pas nécessaire d'effectuer de surveillance de l'activité anti-Xa.

Les contrôles biologiques, effectués 4 heures après une injection, sont réservés aux patients âgés, insuffisants rénaux (chez lesquels il existe un risque d'accumulation) ou en cas de complications du traitement telles que récidive embolique ou hémorragie. L'activité anti-Xa souhaitée avec les héparines de bas poids moléculaire est entre 0,5 et 1 U/mL.

La surveillance biologique d'un traitement par héparines non fractionnées ou HBPM justifie la réalisation d'une numération plaquettaire 2 fois par semaine à la recherche d'une thrombopénie induite.

Tableau 2 - Posologies des différentes héparines de bas poids moléculaire pouvant être utilisées dans le traitement curatif des thromboses veineuses profondes.

Nom commercial	Dose/jour	Nombre d'injections/jour
Fragmine (daltéparine)	200 UI anti-Xa/kg	2
Fraxiparine (nadroparine)	200 UI anti-Xa/kg	2
Fraxodi (nadroparine)	200 UI anti-Xa/kg	1
Lovenox (énoxaparine)	(450 UIC anti-Xa/kg) 200 UI anti-Xa/kg	2
Innohep (tinzaparine)	(2 mg/kg) 175 UI anti-Xa/kg	1

1.3 - Traitement anticoagulant oral

Le traitement par antivitamines K prend la suite de l'héparinothérapie, car la durée du traitement d'une thrombose veineuse profonde doit être d'au moins 3 mois. La latence d'efficacité des anticoagulants oraux (4 à 6 jours) explique la nécessité de réaliser un relais durant lequel l'anti coagulation immédiate est assurée par l'héparinothérapie qui est maintenue jusqu'à l'obtention d'un INR (International Normalized Ratio)supérieur à 2.

L’INR tient compte de la thromboplastine utilisée. L’utilisation de l’INR pour l’adaptation des posologies permet d’avoir une variabilité moins importante entre les laboratoires d’analyses.
Les anticoagulants peuvent être débutés très précocement, dès le premier jour. On privilégie habituellement l'utilisation des anticoagulants de demi-vie longue, tels que la fluindione ou la warfarine.
La posologie de départ d'un anticoagulant oral est de 1 comprimé par jour (20 mg de fluindione ou 10 mg de warfarine), et la posologie doit ensuite être adaptée à l'INR effectué toutes les 48 h en début de traitement (la posologie d'anti-vitamines à l'équilibre n'est pas prévisible en début de traitement).
Il faut se souvenir que toute modification de posologie des anticoagulants oraux retentit au moins 6 jours sur l'INR, et qu'un contrôle à la 48ème h est nécessaire, mais inutile plus précocement. Par ailleurs, un INR supérieur à 2, 48 h après le début du traitement, témoigne d'un surdosage nécessitant de réduire la posologie.
Dans la thrombose veineuse profonde, la fourchette thérapeutique recherchée est comprise entre 2 et 3. Dès qu'elle est atteinte, l'héparine doit être arrêtée. Le contrôle de l'INR est hebdomadaire pendant 1 mois, puis mensuel si la stabilité du traitement est bonne. Noter que l’INR recommandé pour les thromboses veineuses profondes avec syndrome des anti phospholipides est de 3 à 3,5.

Certains médicaments peuvent interférer avec le métabolisme et la pharmacocinétique des AVK et potentialiser ou diminuer leurs effets. Il est donc important de vérifier l’INR à chaque fois qu’il y a une association médicamenteuse aussi bien lors de l’introduction que lors de son retrait.

Principales interactions médicamenteuses avec les AVK

Médicaments potentialisateurs

Médicaments inhibiteurs

Acide tiénilique

Allopurinol

Amiodarone

Antidépresseurs tricycliques

AINS*

Aspirine*

Céphalosporines

Chloramphénicol

Chlorpromazine

Clofibrate

Kétoconazole

Métronidazole

Miconazole

Néomycine

Pénicilline

Sulfamides

Sulfamides hypoglycémiants

Sulfinpyrazone

Tétracycline

Thyroxine

Ticlopidine*

Tolbutamide

Antiépileptiques

Barbituriques

Colestyramine

Ethinyloestradiol

Phénitoïne

Rifampicine

*l’aspirine, la ticlopidine et les AINS augmentent le risque hémorragique des AVK par leur effet inhibiteur sur l’agrégation plaquettaire.

Durée du traitement AVK :
Recommandations :

Risque faible: 3 à 6 mois.
- thrombose veineuse profonde distale ou post-op
- Disparition des circonstances favorisantes

Risque intermédiaire: 6 mois au moins.
- thrombose veineuse profonde proximale et/ou embolie pulmonaire
- Persistance de facteurs favorisants

Risque élevé: 1 an à indéfini.
- Anomalie de l'hémostase
- Récidive prouvée
- Cancer

Tableau 3 - Caractéristiques des différentes antivitamines K.
.

Nom commercial (DCI)	Demi-vie (heures)	Dose/comprimé (mg)
Demi-vie courte
Sintrom (acénocoumarol)	8 - 9	4
Mini-Sintrom (acénocoumarol)	8 - 9	1
Pindione (phénindione)	5 - 10	50
Demi-vie longue
Apegmone (tioclomarol)	24	4
Previscan (fluindione)	30	20
Coumadine (warfarine)	35 - 45	10 ou 2

1-3 Traitement thrombolytique :

Il entraîne une dissolution plus rapide du caillot. Aucune étude n'a montré qu'il diminuait l'incidence des embolies pulmonaires ou qu'il améliorait le pronostic fonctionnel en diminuant la survenue des syndromes post-phlébitiques.
Sa meilleure indication serait représentée par la phlegmatia cearulea (phlébite bleue).
Il fait appel à la streptokinase ou à l'urokinase pendant 24 à 48 heures ou à l'activateur tissulaire du plasminogène pendant 4 heures selon les modalités habituelles d'administration de ces produits en dehors des contre-indications à leur utilisation.

1-5 Thrombectomie veineuse :

Les indications rares des thrombectomies veineuses sont représentées par la phlébite bleue, l'extension d'un thrombus cave aux veines rénales ou empêchant la mise en place d'un filtre intra-cave.

La thrombectomie associée à une fistule artério-veineuse a fait l’objet d’une seule évaluation clinique la comparant à l’héparine. Les résultats phlébographiques montrent une perméabilité supérieure au niveau poplité, fémoral et iliaque et des résultats cliniques meilleurs en terme d’incidence de SPT à 6 mois. Le nombre de patients est cependant limité.

1.6 - Place de l'interruption partielle temporaire ou définitive de la veine cave:

l’objectif de la mise en place d’un barrage cave est d’empêcher la migration des embols vers les artères pulmonaires. Il existe deux types de barrage cave définitif : barrage par abord chirurgical et mise en place d’un clip (d’Adams Deweese) autour de la veine cave au ras des veines rénales, technique actuellement abandonnée et barrage par insertion percutanée de filtre dans la veine cave inférieure. Le taux de complications actuelles liées à leur insertion est très faible en raison de l’amélioration considérable de la technique.

La décision d'interrompre partiellement la veine cave reste très controversée.

Filtre endocave

Elle se limite aux cas de thrombose proximale s'étendant malgré un traitement anticoagulant bien conduit, d'embolie pulmonaire récidivante malgré un traitement anticoagulant bien conduit, d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde proximale avec impossibilité d'utiliser un traitement anticoagulant. D’embolectomie pulmonaire en raison de la difficulté d’obtenir une anti coagulation efficace au décours de cette intervention. De cœur pulmonaire chronique post-embolique.

Les indications prophylactiques (thrombus flottant, thrombose proximale iliaque ou cave) ; ces indications après avoir été longtemps discutées viennent d’être évaluées dans une étude randomisée. Le risque embolique d’un thrombus flottant sous traitement anti coagulant, n’est pas différent de celui du thrombus adhérent. L’étude PREPIC a comparé chez les patients ayant une thrombose proximale, l’utilisation d’un filtre cave à titre prophylactique associé à un traitement anti coagulant au traitement anti coagulant seul (HNF ou HBPM puis AVK). L’incidence de l’embolie pulmonaire symptomatique sur 2 ans est plus faible mais non significative dans le groupe avec filtre, alors que l’incidence des récidives de thrombose est significativement plus importante (20,8 Vs 11,6 %, p=0,02). La mortalité est identique dans les deux groupe. L’indication prophylactique du filtre cave ne peut donc pas être recommandée.

Les indications d’interruption par filtre temporaire sont exceptionnelles : risque hémorragique aigu transitoire élevé (acte chirurgical important, hémorragie digestive aiguë …)et risque thromboembolique majeur (phase thrombotique aiguë récente, acte chirurgical thrombogène).

1.7- Traitement des complications :

Il s’agit essentiellement des indications thérapeutiques dans les complications les plus fréquentes ou les plus déroutantes, que ces complications soient liées à l’évolution de la maladie thrombotique ou qu’elles soient liées à son traitement.

Embolie pulmonaire :

Le traitement standard est bien entendu l’HNF par voie veineuse et les AVK. Des études récentes ont démontré que les HBPM sont au moins aussi efficaces et aussi bien tolérées que l’HNF dans le traitement à la phase aiguë initiale des embolies pulmonaires ne relevant pas d’un traitement thrombolytique ou d’une embolectomie. L’HBPM utilisée dans l’étude THESEE est la tinzaparine en injection unique par voie sous cutanée à la même posologie que dans le traitement des thromboses veineuses profondes (175 UI/kg/24H). les indications de traitement à domicile de certaines formes d’embolie pulmonaire nécessitent d’être confirmées.

La seule indication admise des fibrinolytiques, compte tenu du risque d’hémorragie, reste l’embolie pulmonaire gravissime avec état de choc ou hypotension artérielle où les résultats sont meilleurs en terme de survie qu’avec l’HNF. Dans les autres formes, notamment celles avec dilatation des cavités cardiaques droites avec hypokinésie ventriculaire droite, la place des fibrinolytiques reste à déterminer en terme de mortalité et de résultats fonctionnels au long cours, malgré l’amélioration scintigraphique et échocardiographique qu’ils entraînent.

L’indication de l’embolectomie sous CEC est exceptionnelle et relève des contre-indications ou des échecs de la fibrinolyse dans les embolies pulmonaires gravissimes.

Syndrome post-thrombotique :

Le traitement est quasi exclusivement préventif. Il est constitué par la prise en charge précoce et adaptée des thromboses veineuses profondes : diagnostic rapide, traitement anti coagulant immédiat, efficace et suffisamment prolongé pour éviter les récidives, contention adaptée et respectée dont la durée minimale est de 3 mois. Le rôle de la prophylaxie primaire est totalement inconnu.

La contention reste le traitement le plus important au différent stades du SPT et en particulier dans les stades avancés dont la forme la plus sévère est l’ulcère veineux. Elle est associée systématiquement aux soins locaux et au traitement des complications, en particulier l’infection. Une kinésithérapie avec une mobilisation de la cheville préserve la fonction articulaire et ainsi la fonction pompe musculaire essentielle au retour veineux. Elle peut être associée à un drainage lymphatique manuel. La place des toniques veineux et de la crénothérapie reste à démontrer.

Le traitement chirurgical est rarement indiqué et doit être réservé aux formes rebelles au traitement médical (contention) : chirurgie du réseau veineux superficiel incontinent et des perforantes, chirurgie des syndromes obstructifs et des syndromes de reflux des voies profondes. La chirurgie des voies veineuses profondes est exceptionnelle car ses résultats sont très incertains. Elle ne peut être envisagée qu’après avis et explorations spécialisés.

Accidents hémorragiques graves :

L’incidence d’hémorragie grave lors du traitement initial varie entre 2 et 10 %. L’incidence sous traitement anti coagulant de façon générale est très dépendant de l’âge : 0,6 % par an pour un âge < 40 ans, 1,5 % par un pour un age de 50 à 59 ans, 3,5 % pour un âge >= 70 ans. La létalité liée à l’hémorragie grave est de 20 %.

L’incidence d’hémorragie fatale est de 0,2 à 0,5 %. Les autres facteurs de risque possibles sont : un trouble de l’hémostase biologique anomalie constitutionnelle ou acquise, hypocoagulabilité excessive (sous HNF ou sous AVK) ou clinique (par exemple lésion digestive ou rénale méconnue et révélée à l’occasion du traitement, plaie opératoire ou traumatique récente, procédures invasives thérapeutiques ou diagnostiques), certaines associations médicamenteuses.

Les hémorragies sont parfois imprévisibles et elles nécessitent d’être recherchées systématiquement au plan clinique et de façon régulière par la formule sanguine du moins au début du traitement.

Il est proposé lors d’hémorragie grave de faire une neutralisation de l’HNF par le sulfate de protamine par voie intraveineuse (une unité antihéparine pour une unité anti coagulante d’HNF) mais cette neutralisation est exceptionnellement nécessaire. Les effets secondaires de ce traitement peuvent être graves. Lorsque l’hémorragie survient sous AVK, le complexe prothrombinique (PPSB) peut être utilisé si l’ INR est élevé. S’il s’agit d’un accident sous fibrinolytiques, en plus de l’arrêt du traitement, des antifibrinolytiques sont proposés : acide tranexamique (Exacyl), Aprotinine (Antagosan), acide amino-caproïque.

Ostéoporose :

L’incidence et la sévérité sont directement liées à la dose et à la durée du traitement par l’héparine. Cette situation est possible pendant la grossesse. Les mesures préventives (supplémentation par la vitamine D et le calcium) sont inefficaces et il est recommandé par certains de faire systématiquement, pour les traitement prolongé de plus d’un mois, une étude de la densité osseuse. L’incidence serait moins importante avec les HBPM.

2- Préventif :

Il fait appel chez les sujets à risque à la correction de la stase veineuse par un lever précoce après chirurgie, à la mobilisation et à la surélévation des membres en cas d'alitement, à la contention veineuse dès le lever.
L'utilisation de l'héparinate de calcium à la dose de 5000 UI 2 fois par jour est classique.
L'utilisation des héparines de bas poids moléculaire est dorénavant courante.
Elle fait appel en France à 3 spécialisés : Fraxiparine, Lovenox et Fragmine.
Chez les sujets à risque modéré, la prévention fait appel à une injection unique par 24 heures de 0,3ml de Fraxiparine, 20 mg de Lovenox ou 2500 UI de Fragmine.
Chez les sujets à risque élevé, la prévention fait appel à une injection unique par 24 heures de 40 à 60 UI/kg de Fraxiparine, 40 mg de Lovenox ou 5000 UI de Fragmine.

Le traitement prophylactique est bien codifié en chirurgie ; la durée de la prophylaxie médicamenteuse est imprécise.

La prophylaxie en médecine nécessite d’être plus évaluée.

Les objectifs :

Ils sont de réduire la morbidité et la mortalité.

Les problèmes principaux que pose l’évaluation d’un programme de prophylaxie sont :

De savoir si l’objectif est uniquement de réduire les évènements cliniques ou de s’intéresser aussi aux évènements infracliniques ; pour cela, la signification clinique des thromboses ou embolies asymptomatiques, en d’autres termes leur pronostic clinique, est à connaître ;

D’utiliser dans le cadre de cette évaluation, une méthode de diagnostic simple, fiable et efficace mais aussi non invasive, facile à utiliser et peu coûteuse ;

D’évaluer dans l’idéal, non seulement les évènements thrombotiques immédiats et à moyen terme mais aussi leurs conséquences des années après sur l’incidence et la sévérité du syndrome post-thrombotique ;

De tenir compte non seulement de l’efficacité mais aussi du coût du programme.

Les moyens :

La méthode de prophylaxie doit être une méthode simple, efficace, bien tolérée, peu coûteuse et facile à utiliser sur une grande échelle.

Les méthodes disponibles pour la prophylaxie sont les méthodes physiques et les méthodes pharmacologiques :

Les plus simple sont les méthodes physiques : surélévation des jambes, contention élastique dégressive, mobilisation active et passive et lever précoce ; elles doivent être appliquées dans toutes les situations à risque, même faibles. Les autres procédés sont peu utilisés, que se soit la compression pneumatique intermittente ou la stimulation électrique du mollet. Elles ont pour rôle de lutter contre la stase et d’accélérer le retour veineux ;

Les méthodes pharmacologiques font appel aux traitements anti thrombotiques : HNF, HBPM, AVK et antiagrégants plaquettaires (essentiellement l’aspirine).

Les indications et les résultats :

La prophylaxie dans les différents essais est adaptée au niveau de risque. En cas d’intervention chirurgicale, l’estimation du niveau de risque doit tenir compte non seulement du type de chirurgie mais aussi des facteurs de risque liés au malade ou à la pathologie ; en cas d’affection médicale aiguë, le niveau de risque est estimé en prenant compte à la fois les facteurs de risque propres au malade et ceux dépendant de l’affection médicale. La détermination du niveau de risque est difficile et varie avec les réunions de consensus.

Prophylaxie en chirurgie :

Intervention à risque faible (chirurgie mineure non compliquée, âge < 40 ans, absence de facteur de risque) : les méthodes physiques seules suffisent, pas de prophylaxie médicamenteuse.

Intervention à risque modérée (chirurgie mineure et facteur de risque ; chirurgie majeure et âge < 40 ans ; chirurgie mineure ou majeure et âge entre 40 et 60 ans) :

HNF 5000 UI (=0,2 ml) x 2/24 heures, en injection sous cutanée 2 heures avant l’intervention à poursuivre quotidiennement pendant une semaine ou du moins pendant la durée de mobilisation.

Une méta-analyse des essais clinique avec l’héparine calcique a montré une réduction significative du risque de thrombose veineuse profonde de 68 % et du risque d’embolie de 64 % en prophylaxie primaire, en chirurgie générale, en chirurgie urologique et en orthopédie. En raison de leur avantages pharmacologiques et de leur commodité d’utilisation, les HBPM ont remplacé l’héparine standard.

HBPM : les héparines utilisées pour ce type de prophylaxie sont les suivantes :

Daltéparine : 2500 UI/24 heures.

Enoxaparine : 2000 UI/24 heures.

Nadroparine : 3100 UI/24 heures.

Reviparine : 1750 UI/24 heures.

Tinzaparine : 2500 à 3500 UI/24 heures.

L’injection sous cutanée est faite 1 à 2 heures avant l’intervention puis répétée quotidiennement. Les HBPM entraînent une réduction du risque de thrombose veineuse profonde de 72 %. Comparées à l’héparine standard dans la prophylaxie, les HBPM ont, en dehors des propriétés pharmacologiques des avantages certains : l’utilisation d’une injection au lieu de 2 injections par jour, la réduction de la surveillance biologique (sauf pour les plaquettes malgré un taux plus faible de thrombopénies héparino-induite). Cependant l’efficacité thérapeutique jugée sur l’incidence des thromboses veineuses profondes et surtout de l’embolie pulmonaire n’est pas supérieure à l’HNF et le risque hémorragique existe. Les HBPM à doses prophylactiques sont déconseillées si la clairance à la créatinine est inférieure à 30 ml/mn.

Les autres méthodes : sous Dextran, la réduction du risque de thrombose veineuse profonde est de 28 % ; les effets secondaires (réaction anaphylactique, surcharge volémique) limitent son utilkisation. L’aspirine à des doses comprises entre 500 et 1500 mg entraîne une réduction du risque de thrombose veineuse profonde à peu prés identique située entre 19 et 29 %. La réduction du risque d’embolie pulmonaire est bien supérieur avec l’un ou l’autre traitement. La compression pneumatique intermittente est à priori plus efficace en raison d’une réduction de risque de 60 %. Il en est de même pour la simple contention : risque réduit de 64 %. Ces deux méthodes peuvent être particulièrement utiles en cas de risque hémorragique associé au risque thrombotique. La compression pneumatique intermittente est cependant difficile à appliquer ; la contention peut être associée systématiquement au traitement anticoagulant.

Intervention à risque élevé : ce niveau de risque est parfois subdivisé en deux sous groupes (niveau de risque élevé et niveau de risque très élevé) définis ainsi selon la Conférence de Consensus Nord-Américaine :

Niveau de risque élevé : chirurgie majeure et âge > 60 ans ; chirurgie majeure et âge de 40 à 60 ans avec facteur de risque ;

Niveau de risque très élevé : chirurgie majeure, âge > 40 ans et antécédents de maladie thromboembolique, de cancer ou de thrombophilie ; chirurgie orthopédique réglée ; fracture du col de fémur ; polytraumatisme ; lésions médullaires.

L’exemple type de prophylaxie est celui de la chirurgie orthopédique réglée ; les modalités du traitement prophylactique sont :

HNF adaptée : 3500 UI/ 8 heures ajustée au TCA x 1,2 –1,3 (Leyvraz) ; ce type de prophylaxie a été adopté initialement en raison de l’inefficacité de la prophylaxie utilisée en chirurgie générale (selon la méthode de Kakkar). Elle entraîne une réduction du risque de 78 % ; il persiste un taux incompressible de thrombose veineuse profonde phlébographique de l’ordre de 15 %. La méthode est cependant compliquée pour une prophylaxie en raison de la nécessité de réaliser des TCA et de la difficulté d’adaptation des posologies en période post-opératoir.

HBPM : les différentes HBPM avec leur posologie pour ce type de prophylaxie sont :

Daltéparine : 5000 UI/24 heures (1^ère injection 12 heures avant l’acte opératoire)

Enoxaparine : 4000 UI/24 heures (1^ère injection 12 heures avant l’acte opératoire) ; 3000 UI/24 heures (1^ère injection 12 heures avant l’acte opératoire) au Canada et aux USA.

Nadroparine : 40 UI/kg : 2 heures avant, 12 heures après puis quotidiennement jusqu’au 3^ème jour ; 60 UI/kg 24 heures à partir du 4^ème jour.

Reviparine : 4200 UI/24 heures (1^ère injection 12 heures avant l’acte opératoire)

Tinzaparine : 40 UI/kg 2 heures avant puis 75 UI/kg/24 heures (environ 4500 UI/24 heures).

En chirurgie orthopédique réglée, il existe une réduction de risque de 71 % avec cette prophylaxie. Les résultats ne sont pas supérieurs à l’HNF adaptée mais la méthode est plus simple. Les études comparant l’efficacité de différentes HBPM entre elles sont exceptionnelles. Un essai comparant la Tinzaparine et l’Enoxaparine ne montre pas de différence significative.

Warfarine : deux techniques :

Début des AVK avant ou après l’intervention avec l’objectif d’obtenir un INR post-opératoire entre 2 et 3, ou minidose de 1 mg, début 10 à 15 jours avant l’acte opératoire, l’objectif est un INR à 1,5 en post-opératoire.

L’efficacité est moindre : réduction de risque de 45-57 % ; la nécessité de contrôle des INR rend la méthode compliquée et la réserve plutôt pour les traitements de longue durée. Le risque d’hémorragie ne serait pas supérieur à celui des HBPM.

Les autres méthodes (Aspirine, Dextran 70, compression pneumatique intermittente et stimulation électrique) ont une efficacité plus faible. L’hirudine recombinante 15 mg 2 x /24 heures comparée à l’enoxaparine 40 mg / 24 heures, réduit significativement l’incidence des thromboses veineuses profondes proximales et des thromboses veineuses profondes de façon générale mais son utilisation est restreinte. Dans une étude randomisée en double aveugle réalisée chez 13300 patients, l’aspirine à 160 mg réduit significativement l’incidence des thromboses veineuses profondes / embolies pulmonaires et la mortalité par embolie pulmonaire. La réduction du risque est à peu près identique à celle estimée dans une méta-analyse ultérieure sur les anti-plaquettaires.

Les problèmes liés à la chirurgie réglée de hanche ou de genou concernent principalement :

L’anesthésie loco-régionale, dont le bénéfice sur le risque thrombotique et dont le risque hémorragique sont très discutés : problème non résolu mais recommandations de prudence ;

La durée de la prophylaxie très discutée en raison de résultats variables selon les objectifs des études : recherche de thromboses veineuses profondes phlébographiques ou uniquement de thromboses veineuses profondes ou embolies pulmonaires cliniques.

Prophylaxie en médecine

Les causes médicales de thrombose veineuse profonde sont plus fréquentes que les causes chirurgicales mais les essais de prophylaxie en médecine sont difficiles et restent rares. La prophylaxie a été évaluée dans l’infarctus du myocarde, l’accident ischémique cérébral, les affections médicales aiguës chez les patients hospitalisés en médecine interne, en unité de soins intensifs ou unité d’infectiologie, les paraplégies traumatiques et les polytraumatismes.

Prophylaxie après un infarctus du myocarde

L’HNF à faible dose réduit le risque de 71 %, l’HNF à forte dose le réduit de 86 %. La prophylaxie dans cette situation ne se pose pas tellement en raison de la nécessité de faire une anti coagulation efficace systématique à visée cardiaque.

Prophylaxie après un accident ischémique cérébral

Le risque de thrombose veineuse profonde isotopique ou phlébographique est réduit de 60 à 85 % avec l’HNF à faible dose, les HBPM (Daltéparine) ou l’Orgaran par voie sous cutanée en deux injections par jour dans des essais randomisés. L’Orgaran s’est révélé plus efficace que l’HNF à faible dose. L’HNF à 5000 UI/8heures réduit significativement la mortalité et le taux de thromboses veineuses profondes infracliniques mais cette différence de mortalité en comparaison au groupe non traité n’est pas retrouvée dans un essai randomisé plus large l’International Stroke Trial regroupant 19435 patients ; dans cette dernière étude, l’HNF était administrée soit à 5000 UI 2x / 24 heures soit à 12500 UI 2x / 24 heures. Le risque d’embolie pulmonaire ainsi que le risque d’accident ischémique cérébral sont réduits de façon significative mais le risque d’AVC hémorragique sous HNF était significativement augmenté (1,2 % Vs 0,4 %). En raison du risque de transformation hémorragique, la prophylaxie par HNF 5000 UI 2-3 x / 24 heures ou par HBPM forte posologie, indiquée chez les patients confinés au lit pour paralysie, peut être retardée au 3^e jour. La durée de la prophylaxie est de 2 semaines environ.

Prophylaxie en médecine générale

Les deux indications sont les affections médicales aiguës et les affections médicales chroniques. Une méta-analyse récente a démontré que l’héparine réduit significativement le risque de thrombose veineuse profonde de 56 % et le risque d’embolie pulmonaire clinique de 58 %, qu’il n’existe pas de différence en efficacité entre les HBPM et l’HNF mais que les HBPM réduisent significativement de 52 % le risque d’hémorragie grave. Une étude récente randomisée en double aveugle a comparé trois schémas thérapeutiques (enoxaparine 40 mg, enoxaparine 20 mg et placebo) chez les patients alités pour une affection médicale aiguë (insuffisance cardiaque stade III ou VI de la classification de NYHA, insuffisance respiratoire aiguë, épisode d’infection aiguë ou affection rhumatologique aiguë associées à au moins un facteur de risque). Malgré une incidence d’événements phlébographiques ou échographiques sans prophylaxie uniquement de 15 % plaçant ces patients en risque modéré, seule l’enoxaparine 40 mg semble réduire significativement le risque. La durée de la prophylaxie varie de 6 à 14 jours. Les affections médicales chroniques ont été mal évaluées et pourtant elles sont à l’origine de causes très fréquentes de MTEV. Ces affections chroniques sont le cancer, l’insuffisance cardiaque et les broncho-pneumopathies obstructives. La place des AVKJ à des doses maintenant l’INR de 2 à 3 ou à de faibles doses comme pour les cathéters centraux, celles des HBPM et de l’aspirine restent à définir.

Autres indications en milieu médical

Les lésions médullaires aiguës post-traumatiques entraînent une paralysie comportant un risque pendant les deux premières semaines à trois mois ; en moyenne 40 % de thrombose veineuse profonde (15 à 100 %)et 2 à 60 % d’embolie pulmonaire. Une prophylaxie par enoxaparine 40 mg puis relais AVK peut être préconisé en retardant le début du traitement de 12-36 heures en raison du risque hémorragique.

Les traumatismes majeurs comportent un risque de thromboses veineuses profondes phlébographiques à 14-21 jours de 60 % et d’embolie pulmonaire fatale de 0,4 %. Les facteurs de risque associés sont l’intervention chirurgicale, une fracture tibiale ou fémorale, les lésions médullaires. Les HBPM semblent plus efficaces que l’HNFet réduisent le risque de thromboses veineuses profondes proximales et de thrombose veineuse profonde en général, mais il existe une tendance à une majoration du risque hémorragique. Les mêmes recommandations que pour les lésions médullaires peuvent être proposées.

3- Cas particuliers :

3.1 - Thrombopénie induite par l'héparine :

Survenant dans environ 5% des traitements hépariniques, la gravité de la thrombopénie induite par l'héparine souligne l'importance de la réalisation des numérations plaquettaires au moins 2 fois par semaine en cas de traitement par une substance héparinique (y compris HBPM).
Que la thrombose veineuse soit la conséquence d'une thrombopénie induite par l'héparine, ou que celle-ci soit due au traitement héparinique de la thrombose veineuse, le relais doit être pris le plus vite possible avec les antivitamine K en choisissant de préférence les produits dont le délai d'action et la demi-vie plasmatique sont les plus courts.
L'emploi d'un analogue stable de la prostacycline inhibitrice de l'activation plaquettaire, l'Iloprost, est discutée, de même que le relais avec les héparines de bas poids moléculaire en cas de négativité des tests d'agrégation en présence de ces produits.
L'hirudine, naturelle ou recombinante (REFLUDAN) anti-thrombine spécifique, trouve là une de ses meilleures indications.

3.2 - Déficit en ATIII, PC et PS :

ATIII

Si le diagnostic de déficit en ATIII est posé initialement, le relais par les AVK doit être fait le plus tôt possible. L'adjonction d'ATIII dans le but de maintenir un taux supérieur à 80 % peut être proposé en association à l'héparine.

PC et PS

Le relais par les AVK doit être fait rapidement. L'absence de dose de charge permettra d'éviter le faible risque de nécrose cutanée induite par ces produits dans de tels déficits.

Combien de temps traiter ?

Le maintien du traitement anticoagulant en cas de déficit en une de ces protéines de la coagulation reste discuté ; en cas d'un premier accident thrombotique, a fortiori s'il existe une cause déclenchante, le traitement anticoagulant peut être interrompu ; s'il s'agit d'une récidive, sans cause déclenchante, il doit être maintenu définitivement.

3.3 - Antécédent de thrombose veineuse et chirurgie :

Le risque de récidive sans traitement étant proche de 100%, on conseillera l'utilisation soit des héparines de bas poids moléculaires à doses préventives fortes, soit de l'héparine sous-cutanée adaptée au TCA.

3.4 - Antécédent de thrombose veineuse et grossesse :

Le risque de récidive étant particulièrement accru au troisième trimestre, c'est à cette période que l'on conseille la mise en place d'un traitement faisant appel à l'héparine sous-cutanée adaptée au TCA.

XII/ Cas clinique :

Mme MANSOURI Djahida épouse BRAHIMI âgée de 40 ans originaire et demeurant à Boufarik sans profession, hospitalisée le 07/11/03 en pré travail pour RPM > 12 heures sur grossesse de 34 semaines et 4 jours ;

DDR le 13/03/03

Ménarchie à 13 ans, cycle régulier de 7 jours, mariage à 23 ans

Antécédents obstétricaux : G7P5

G1 : 1987 accouchement à terme à la clinique BENBOULAID d’un enfant vivant et bien portant de sexe masculin ;

G2 : 1991 accouchement à terme à la clinique BENBOULAID d’un enfant vivant et bien portant de sexe féminin ;

G3 : 1992 accouchement à terme à la clinique BENBOULAID d’un enfant vivant et bien portant de sexe masculin ;

G4 : 1993 avortement précoce non cureté ;

G5 : 1994 accouchement à terme d’un enfant vivant et bien portant de sexe masculin ;

G6 : Grossesse actuelle non suivie.

Antécédents pathologiques : Rien à signaler

Antécédents familiaux : Rien à signaler

Examen d’entrée :

Poids : 62 kg ; Tension artérielle : 12/06 ; Température : 37° ;

Présence d’œdèmes des membres inférieurs

Labstix : protéines + sang ++

Particularités importantes : consciente, coopérante, bon état général, bonne coloration cutanéo – muqueuse, présence d’œdème sus pubien.

Examen obstétrical :

Hauteur utérine : 30 cm

Contractions utérines : + faibles et espacées

Présentation céphalique

Bruits du cœur fœtal : bons réguliers à 130 / mn.

Utérus ovoïde à grand axe longitudinal

Spéculum : Tarnier (+)

Toucher vaginal : col médian très court ouvert à 2 doigts aux 2 orifices

Présentation céphalique appliquée, membranes rompues, liquide amniotique clair, pas de cordon.

Groupage sanguin : O rhésus positif (+)

CAT :

Hospitalisation en prétravail

Repos en décubitus latéral gauche

Voie d’abord

Ampicilline 2 g / 6 H en intra veineuse directe

Garnitures stériles

Espacer les TV

Courbe de BCF et de température

Surveillance BCF, CU

La malade a été réorienter en GHR

Accouchement le 08/11/03 J1 à 12H30 et J2 à 12H35

Expulsion en OP de J1 d’un EVBP de sexe féminin

Expulsion en OP de J2 d’un EVBP de sexe féminin

Placenta bi amniotique bi chorial complet, délivrance à 2H45 en mode Baudelocque

Cordon : 2 artères et 1 veine

J1 1kg700 Apgar 8/10 9/10

J2 2kg200 Apgar 8/10 9/10

NB : nouveaux - nés vu par le pédiatre hospitalisés en néonatologie pour surveillance.

08/11/03 :

signes de thrombophlébite de la jambe droite avec signe de Homans positif, membre douloureux spontanément avec exacerbation de la douleur à la marche et au toucher, jambe augmentée de volume, avec augmentation de la température locale, peau en regard lisse.

Montée laiteuse négative

Bon globe de sécurité

Lochies minimes

Le traitement préconisé chez notre patiente a été :

Ablactation

Lovenox 60 mg en sous cutané matin et soir

Sintrom ½ comprimé / jour

Taux de prothrombine 48 heures après

Demander un echodoppler

10/11/03 :

TA 15/09 T° 36°3

Diminution de la tuméfaction

Pas de douleur

Pas de chaleur

Présence notable de paquets variqueux, un à la face latéro dorsale gauche, l’autre à droite, jambe gauche normale.

11/11/03 :

echodoppler veineux des membres inférieurs :

réseau veineux profond perméable ;

réseau veineux superficiel gauche perméable ;

réseau veineux superficiel droit :

tronc saphène interne perméable

présence de thrombi étalés à la cuisse et à la jambe traduisant une phlébite superficielle

des thrombi variqueux sont également notés au mollet droit.

TQ 12 " 5 ; témoin 12 " 5

TP 100 %

Correction du traitement par une :

Augmentation de la dose de Sintrom à 1 comprimé /jour

Faire un taux de prothrombine le 15/11/03

12/11/03 :

TQ 13" 5 témoin 12 " 5

13/11/03 :

la patiente a présenté des hémorragies génitales importantes.

14/11/03 :

TQ 15 " témoin 12 " 5

TP 68 %

15/11/03 :

TA : 15,5/7

CAT :

arrêter la fraxiparine

Sintrom ¾ de comprimé / jour

16/11/03 :

TQ 16 " 5 témoin 12 "

TP 53 %

INR 1,83

TCK 46 " norme 28 " - 40 "

17/11/03 :

CAT :

1 comprimé / jour de Sintrom ce jour

1 comprimé / jour de Sintrom le lendemain

¾ de comprimé jusqu’à lundi 24/11/03

Faire TP

TQ 17 5 témoin 12 5

TP 51 %

INR 1,90

Fibrinogène 3,73 g/l

19/11/03 :

TQ 18 "

TP 48 %

INR 2

23/11/03 :

TQ 19

TP 44 %

INR 2,22

30/11/03 :

TQ 16 " 5

TP 57 %

INR 1,69

1 comprimé / jour de Sintrom à partir du 01/12/03 et pendant 3 jours

puis ¾ de comprimé de Sintrom

Examen des nouveau - nés :

J1 taille 42 cm à P10 – P50 ; PC 32 cm à P50 poids 1700 g à P10

J2 taille 43 cm à P10 – P50 ; PC 33 cm à P50 – P90 ; poids 2200 g à P50

Remarque :

Chez cette patiente la fourchette du TP entre 25 et 35 % a été difficile à atteindre. En effet les doses d’anticoagulants ont dû être augmentées et atteindre des valeurs qui dépassent les doses moyennes.

Cette résistance est peut-être due à une alimentation riche en vitamine K.

XIII/ Conclusion :

Malgré les efforts accomplis en matière de prévention, l’incidence de survenue de MTEV reste toujours trop élevé. Cela pose le problème des circonstances étiologiques (thromboses veineuses profondes post-opératoires) que nous déclenchons et face auxquels nous sommes encore démunis.

Le traitement anticoagulant a beaucoup apporter tant pour la prophylaxie que pour l’aspect curatif des thromboses veineuses profondes ; les HBPM ont révolutionné notre pratique, la sécurité et le confort du malade. Pourtant nous ne pouvant que constater l’écart qui persiste par rapport à nos souhaits médicaux : la prophylaxie n’a toujours pas atteint le niveau de celle des pays développés et celui de la disparition du risque. Le traitement curatif quel qu’il soit ne gomme pas les complications évolutives (migration pulmonaire et syndrome post-thrombotique) alors que nous prenons le risque toujours présent, d’une complication hémorragique.

Nous savons dans quel sens il faut aller ; plusieurs directions sont tracées ; beaucoup reste à faire.

XIV/ Bibliographie

1. Cardiologie et pathologie vasculaire. Ariel COHEN éditions ESTEM 1997 ;

2. Guide pratique des maladies vasculaires. Henri BOCCALON 2^e édition Masson 2001 ;

3. Thrombose veineuse profonde des membres inférieurs. Docteur Nicolas MENEVEAU. Révision 04/2001 ;

4. Thrombose veineuse profonde des membres inférieurs. J.L. Bosson- Novembre 1997 ;

5. Maladie thrombo-embolique veineuse. Docteur Jean-Luc BOSSON Juillet 2002 ;

6. THROMBOSES VEINEUSES PROFONDES. Pierre DJIANE, Alec VAHANIAN ;

7. Maladie veineuse thrombo-embolique monographie par les Drs. joseph EMMERICH, Henri BOCALLON, Arnaud PERRIER, François BECKER et Jeanne – Yvonne BORG.

8. EMC de cardiologie, éditions scientifiques et médicales Elsevier 1999